¿Cómo funciona el ARN de interferencia?

El fenómeno del ARNi se informó ya en 1993: el gen que produce el pigmento púrpura se transfirió a una petunia con flores de color púrpura, con la esperanza de obtener flores de un color púrpura más profundo, pero fracasó. El color púrpura. no se profundizó, sino que se volvió más oscuro y se volvió blanco. En ese momento, se creía que el gen del pigmento púrpura original de la petunia y el gen del pigmento púrpura exógeno transferido habían perdido su función, lo que se denominó "cosupresión". En 1995, el Dr. Su Guo de la Universidad de Cornell descubrió que el ARN antisentido (ambos son ARN antisentido) bloqueaba la expresión genética. Este resultado los confundió. No fue hasta 1998 que la investigación de Andrew Farr y Craig Mello demostró que el ARN bicatenario desempeñaba un papel en experimentos en los que el ARN de sentido positivo bloqueaba la expresión genética. Estos ARN bicatenarios se producen cuando se transcribe ARN de sentido positivo in vitro. Por eso se propuso el término ARNi.

Mecanismo de ARNi

El ARN bicatenario largo de aproximadamente 200 nt o más puede silenciar la expresión de genes diana en muchas especies (como nematodos, moscas de la fruta, vertebrados, plantas, etc. ). ) a través de la vía del ARNi. Primero, estos ARN bicatenarios se procesan en ARNip de 20 a 25 nt mediante Dicer, una enzima similar a la ARNasa III, y luego estos ARNip se ensamblan en complejos silenciadores dependientes de ARN. Finalmente, estos ARNip son complementarios a las moléculas de ARN y dirigen a RISC para que escinda y degrade las moléculas de ARN. En los mamíferos, el ARN bicatenario de más de 30 nt de longitud puede provocar posibles efectos antivirales, provocar una degradación no específica del ARN e inhibir la síntesis de proteínas. Importando vídeos cortos (

Ventajas del ARNip sintetizado químicamente

Cada vez más investigadores están empezando a utilizar la tecnología de ARNi para estudiar la genómica funcional de genes, la detección de objetivos de fármacos, el análisis de vías de señalización celular, etc. .

El progreso en el desarrollo de fármacos de ARNi

La ARNi se ha convertido en la base para la investigación de la función genética; se espera que el descubrimiento de objetivos farmacológicos y el desarrollo de fármacos sean más eficientes y rápidos. Tratamientos para enfermedades. Enfoque. La aplicación clínica del ARNip debe superar dificultades técnicas, incluida la mejora de la farmacocinética del ARNip y la prevención de efectos fuera del objetivo y reacciones al interferón. Los grandes avances en la química de los ácidos nucleicos y los cebadores harán que los fármacos de ARNi sean más prometedores y potenciales. Ha promovido en gran medida el desarrollo de medicamentos clínicos y ha traído cambios revolucionarios al tratamiento clínico.

En los últimos años, muchas empresas han logrado grandes logros en el campo de la ARNi. Según estadísticas preliminares, alrededor de 19. 85 empresas están desarrollando medicamentos de ARNip y 8 empresas están desarrollando 64 medicamentos de ácido nucleico antisentido. Estos medicamentos se centran principalmente en cáncer, tumores, cardiovasculares, oftalmología, antivirales, respiratorios, antibacterianos, diabetes, etc. Actualmente, Alnilan, Merck y. Roche está en el primer campo de la investigación de fármacos de ARNi, y otras grandes empresas también están llevando a cabo cooperación en investigación y desarrollo o investigaciones independientes sobre fármacos de ARNip

Ejemplos de fármacos de ARNi

Junio ​​de 2006. , la reunión anual de la Sociedad Estadounidense de Terapia Génica anunció noticias interesantes: el primer ensayo clínico de ARNip del mundo fue exitoso. Este ensayo clínico demostró que el ARNip dirigido al gen del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) puede tratar eficazmente la degeneración macular relacionada con la edad (. AMD). Los resultados de este experimento son un hito en el desarrollo de la terapia con ARN, y el ARNip pronto se convertirá en un fármaco molecular altamente eficaz para el tratamiento clínico. En los últimos años, los fármacos de ARNip han entrado en diversas etapas de ensayos clínicos. de los medicamentos de ARNi son ARNip sintetizados químicamente por muchas razones: la operación es simple y controlable; la eficiencia de la transfección es alta; tiene pocos efectos secundarios citotóxicos; se puede modificar y conectar de varias maneras; se puede utilizar a gran escala Ventajas como la preparación a gran escala.

De hecho, muchas empresas farmacéuticas han invertido muchos recursos en ARNi y la perspectiva de utilizar ARNip como tratamiento es muy atractiva. .

A los pocos años del descubrimiento del ARNip, se desarrolló el primer fármaco de ARNi para tratar la degeneración macular húmeda relacionada con la edad (DMAE), Bevasiranib (Acuity).

Se informa que la FDA ha aprobado una solicitud de ensayo clínico para el nuevo fármaco DGFi de Quark Pharmaceutical, un fármaco experimental de ARNip para pacientes con trasplante de riñón. En el segundo semestre de 2008 se iniciaron los ensayos clínicos de fase I o fase II.

Actualmente, Alnylam es líder en investigación y desarrollo de fármacos de ARNi, y sus campos de investigación de ARNip son extensos. Algunos medicamentos de ARNi han alcanzado la etapa clínica, especialmente los antivirales, y algunos han alcanzado la fase clínica III. Se espera que los medicamentos de ARNi estén disponibles dentro de cinco años. Alnylam desarrolla fármacos de ARNi para tratar el virus respiratorio sincitial, la gripe, la enfermedad de Parkinson y la hipercolesterolemia. Como fármaco, el ARNip se desarrollará más rápido y tendrá mejor selectividad que los fármacos de molécula pequeña ordinarios. Si se puede resolver mejor la administración de células diana de fármacos, se cree que se podrán tratar muchas enfermedades para las que el tratamiento farmacológico no es eficaz.

La investigación de China sobre medicamentos innovadores todavía está muy por detrás de la de los países occidentales. Sin embargo, la historia del desarrollo de la tecnología RNAi es muy corta y es una biotecnología emergente. Aunque existe una cierta brecha entre nosotros y los países desarrollados, la brecha es sólo de unos pocos años. Si aceleramos el desarrollo y tenemos las condiciones para alcanzar a los países desarrollados, podemos lograr avances en la investigación y el desarrollo de medicamentos innovadores dentro de un cierto período de tiempo. En particular, el uso de esta tecnología puede compensar la enorme brecha entre mi país y los países desarrollados en materia de productos químicos farmacéuticos. Esta nueva tecnología nos brinda una oportunidad de desarrollo única en la vida.