El papel de la acetaldehído deshidrogenasa en el metabolismo del etanol

La alcohol deshidrogenasa en el hígado es responsable de oxidar el etanol (un componente del vino) en acetaldehído. El acetaldehído generado se convierte en ácido acético inofensivo (un componente del vinagre) bajo la catálisis de la acetaldehído deshidrogenasa. El acetaldehído es más tóxico que el etanol y es una de las principales causas de resaca. Además, se sospecha que el acetaldehído es cancerígeno y tiene cierta relación con la aparición de tumores humanos. La aldehído deshidrogenasa (ALDH) del hígado es la principal responsable de la conversión de acetaldehído en el cuerpo humano. Tiene dos isoenzimas, que se distribuyen en el citosol (ALDH1) y las mitocondrias (ALDH2). Existen diferencias obvias en las tasas catalíticas entre ellos. La K_M de ALDH2 para el acetaldehído es menor que la de ALDH1, aproximadamente 1/10 de este último. Es una isoenzima principalmente responsable de la conversión de acetaldehído.

El gen de la aldehído deshidrogenasa se encuentra situado en el cromosoma 12 (12q24.2), y su principal polimorfismo es el rs671, que es el G1510A situado en el exón 12. El alelo normal se denomina ALDH2*1 y el alelo mutante de base única se denomina ALDH2*2. En la enzima traducida del gen mutado, el ácido glutámico en el residuo 487 se convierte en lisina, lo que produce una pérdida sustancial de actividad catalítica.

ALDH2*2 se distribuye en diferentes razas de humanos, y se encuentra básicamente en asiáticos. Las investigaciones muestran que la frecuencia de ALDH2*2 en China es 18, entre las cuales las más altas son Guangdong Han (31), Wuhan Han (12), Luoyang (15), Shanghai (25), la provincia de Taiwán (30), Corea del Norte ( 16), Japón (27). La aldehído deshidrogenasa es un tetrámero aleatorio y una subunidad mutada afecta la estabilidad del tetrámero, afectando así la expresión normal de la enzima. Se encontró que el ALDH2*2 tetramérico está inactivo ya sea homocigoto (AA) o heterocigoto (GA), es decir, ALDH2*2 se hereda de manera dominante. La probabilidad de que las cuatro subunidades ALDH2 de GA heterocigoto sean estables es (0,5) 4 = 6, por lo que incluso si los alelos heterocigotos y mutantes de tipo salvaje se expresan por igual, su expresión normal de ALDH2 es solo 6. La enzima con expresión de la subunidad mutada ALDH2*2 no puede metabolizar el acetaldehído, el producto de oxidación del etanol. La concentración de acetaldehído en la sangre aumenta, lo que provoca una serie de reacciones adversas como enrojecimiento, mareos y aceleración del ritmo cardíaco después de beber alcohol. La actividad ALDH2 de los AA homocigotos es casi nula, por lo que es mejor no entrar en contacto con el alcohol. Las personas con ALDH2*2 tienen más probabilidades de tener reacciones adversas al beber y menos probabilidades de beber alcohol. Debido a que los portadores de ALDH2*2 tienen un metabolismo deficiente del acetaldehído, algunas personas creen que el daño al hígado causado por el acetaldehído es una causa común de hepatitis alcohólica en las poblaciones asiáticas. Basándose en un mecanismo similar, algunas personas también han estudiado la relación entre ALDH2*2 y los genes de susceptibilidad al cáncer de esófago, cáncer de laringe y cáncer de hígado, y han encontrado una cierta correlación.

El disulfiram puede inhibir fuertemente la actividad de ALDH1, pero no tiene efecto sobre ALDH2. Como fármaco para la abstinencia, radica en su efecto inhibidor sobre la ALDH. Después de tomar la droga, el acetaldehído, el metabolito del etanol, no puede metabolizarse y se acumula en el cuerpo, provocando síntomas incómodos similares a una embriaguez grave, lo que hace que los alcohólicos no estén dispuestos a seguir bebiendo y se utiliza como terapia de aversión para la abstinencia.