¿Cómo se causa la enfermedad de Parkinson?
La causa de la enfermedad de Parkinson idiopática aún no está clara. Algunas enfermedades degenerativas del sistema nervioso central acompañadas de la enfermedad de Parkinson manifiestan degeneración en diferentes partes del sistema nervioso central y otras características clínicas, y por lo tanto pueden denominarse enfermedad de Parkinson sintomática, como la parálisis supranuclear progresiva (PSP), el temblor estriatal de la sustancia negra ( SND), síndrome de Shy-Drager (SDS) y atrofia olivopontocerebelosa (OPCA). También existen algunas enfermedades o factores que pueden producir síntomas clínicos similares a la EP, causados por infecciones y fármacos (bloqueadores de los receptores de dopamina, etc.). ), venenos (MPTP, monóxido de carbono, manganeso, etc.), enfermedades vasculares (infartos cerebrales múltiples) y traumatismos cerebrales, etc. , clínicamente llamado síndrome de Parkinson.
Hasta la fecha, la causa de la enfermedad de Parkinson sigue sin estar clara. Las investigaciones actuales tienden a relacionar una combinación de envejecimiento, susceptibilidad genética y exposición a toxinas ambientales.
1) Envejecimiento: La enfermedad de Parkinson se presenta principalmente en personas de mediana edad y ancianos, y rara vez ocurre antes de los 40 años, lo que sugiere que el envejecimiento está relacionado con la enfermedad. Se descubrió que después de los 30 años, la actividad de las neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra, la tirosina oxidasa y la dopa descarboxilasa, y los niveles de los transmisores de dopamina del cuerpo estriatal disminuyeron gradualmente con la edad. Sin embargo, sólo unas pocas personas mayores padecen esta enfermedad, lo que demuestra que la degeneración de las neuronas dopaminérgicas fisiológicas no es suficiente para provocar esta enfermedad, y el envejecimiento es sólo un factor predisponente a esta enfermedad.
2) Factores ambientales: Estudios epidemiológicos han encontrado que la prevalencia de la enfermedad de Parkinson varía de una región a otra, por lo que la gente sospecha que puede haber algunas sustancias tóxicas en el ambiente que dañan las neuronas del cerebro.
3) Susceptibilidad genética. En los últimos años, se ha descubierto una mutación Alα53THr en un gen homonuclear en pacientes con enfermedad de Parkinson familiar. Pero esto no fue confirmado muchas veces después.
4) Herencia familiar: los científicos médicos han descubierto en la práctica a largo plazo que la enfermedad de Parkinson parece tener una tendencia a agruparse en familias, y la tasa de incidencia de familiares con la enfermedad de Parkinson es mayor que la de las personas normales. .
En la actualidad, se cree generalmente que la enfermedad de Parkinson no es un único factor sino que puede implicar muchos factores. Los factores genéticos pueden aumentar la susceptibilidad a las enfermedades. Sin embargo, bajo la interacción de factores ambientales y el envejecimiento, una gran cantidad de neuronas dopaminérgicas en la sustancia negra se degeneran y se pierden a través de mecanismos como el estrés oxidativo, la insuficiencia mitocondrial, la sobrecarga de calcio, los efectos tóxicos de los aminoácidos excitadores, la apoptosis celular y la inmunidad. anormalidades.
(2) Patogénesis
1. La patogénesis es muy compleja y puede estar relacionada con los siguientes factores.
(1) Envejecimiento: la EP ocurre principalmente en personas de mediana edad y ancianas, y rara vez ocurre antes de los 40 años, lo que sugiere que el envejecimiento está relacionado con la enfermedad. Se descubrió que las actividades de las neuronas DA, la tirosina hidroxilasa (TH) y la dopa descarboxilasa (DDC) en la sustancia negra y los transmisores de DA en el cuerpo estriado disminuyeron año tras año, y la densidad de los receptores DAD1 y D2 disminuyó. Sin embargo, la EP es minoritaria entre los ancianos, lo que indica que la degeneración fisiológica de la neurona DA no es suficiente para causar la enfermedad. De hecho, sólo cuando las neuronas DA de la sustancia negra disminuyen en más del 50% y el transmisor de DA estriado disminuye en más del 80%, aparecerán los síntomas clínicos de la EP. El envejecimiento es solo un factor desencadenante de la EP.
(2) Factores ambientales: Las encuestas epidemiológicas muestran que la exposición prolongada a pesticidas, herbicidas o ciertos químicos industriales pueden ser factores de riesgo para la enfermedad de Parkinson. A principios de la década de 1980, algunos drogadictos en California, EE. UU., causaron síntomas similares a los de la EP primaria debido al uso indebido de una sustancia neurotóxica, el derivado de piridina 1,2,3,6-tetrahidropiridina (MPTP). Cambios patológicos, cambios bioquímicos, síntomas y síntomas. respuestas al tratamiento farmacológico, se observaron efectos similares al inyectar MPTP en monos. El MPTP neurotóxico y algunos pesticidas y herbicidas pueden inhibir la actividad de la NADH-CoQ reductasa (complejo I) en la cadena respiratoria mitocondrial de la sustancia negra, reducir la producción de ATP, aumentar la producción de radicales libres y provocar la degeneración y muerte de las neuronas DA. Hay una importante peroxidación lipídica en la sustancia negra de la EP y el glutatión reducido se reduce significativamente, lo que sugiere que el deterioro del mecanismo antioxidante y el estrés oxidativo pueden estar relacionados con la EP.
(3) Factores genéticos: Alrededor de 65.438 00 pacientes tienen antecedentes familiares de herencia autosómica dominante o recesiva, y el resto padece EP esporádica.
Los estudios de concordancia de gemelos han demostrado que algunos jóvenes (
(4) Estrés oxidativo y generación de radicales libres: los radicales libres pueden causar peroxidación lipídica (LPO) de ácidos grasos insaturados, dañando oxidativamente las proteínas y el ADN, lo que lleva a la formación de células. degeneración y muerte Debido al aumento de la actividad de la monoaminooxidasa tipo B (MAO-B), los pacientes con EP pueden producir grupos OH excesivos, destruyendo las membranas celulares y, al mismo tiempo, los productos de oxidación de la DA en las células de la sustancia negra se agregan para formar. La neuromelanina se combina con el hierro para producir la reacción de Fenton y generar OH. En circunstancias normales, hay suficientes sustancias antioxidantes en las células, como el glutatión (GSH), la glutatión peroxidasa (GSH-PX), la superóxido dismutasa (SOD), etc. Los radicales libres generados por la oxidación de DA no causarán estrés oxidativo, lo que garantiza que el GSH y la LPO reducidos en la sustancia negra de los pacientes con EP aumenten y la concentración de iones de hierro (Fe2) aumente, lo que reducirá el contenido de ferritina. la sustancia negra susceptible al estrés oxidativo.
(5) Disfunción mitocondrial: En los últimos años, se ha descubierto que la disfunción mitocondrial juega un papel importante en la patogénesis de la EP. La comprensión proviene del estudio del mecanismo. de MPTP, que causa la enfermedad de Parkinson al inhibir la actividad del complejo I de la cadena respiratoria mitocondrial de la sustancia negra. Experimentos in vitro han confirmado que MPP, el componente activo de MPTP, puede reducir el potencial de membrana mitocondrial (δψm) de las células MES23.5 y causa la enfermedad de Parkinson Aumenta la producción de radicales libres de oxígeno La actividad del complejo I en la sustancia negra de pacientes con EP se puede reducir de 32 a 38. La actividad reducida del complejo α hace que las células de la sustancia negra sean más sensibles al daño de los radicales libres. en pacientes con atrofia multisistémica y parálisis supranuclear progresiva no se encontraron cambios en la actividad del complejo I en la sustancia negra, lo que sugiere que la disminución de la actividad del complejo I en la sustancia negra puede ser un cambio relativamente específico en la existencia de disfunción mitocondrial. en pacientes con EP puede estar relacionado con factores genéticos y ambientales. Muestra que los pacientes con EP tienen mutaciones en el ADN mitocondrial, y el complejo I está codificado y traducido por los genomas nuclear y mitocondrial. Cualquier defecto en los fragmentos de estos dos genes afectará la función del complejo. I.
(6) Excitabilidad. Algunos autores han encontrado mediante microdiálisis y HPLC que los niveles de aminoácidos excitadores (ácido glutámico y ácido aspártico) en el cuerpo estriado de modelos de monos con PD preparados por MPTP son significativamente. Si la concentración de glutamato en el espacio extracelular aumenta anormalmente, se producirá una estimulación excesiva de los receptores que tiene efectos tóxicos obvios en el sistema nervioso central. Los experimentos con animales muestran que la microinyección de glutamato en el cerebro puede causar necrosis en grandes cantidades. de las neuronas La neurotoxicidad del glutamato actúa a través de receptores, mediada por los receptores NMDA. La neurotoxicidad excitatoria está relacionada con la degeneración de las neuronas DA. El ácido glutámico puede dañar las células nerviosas activando los receptores NMDA para producir óxido nítrico (NO), liberando más aminoácidos excitadores. , agravando aún más el daño neuronal.
(7) Efectos citotóxicos del calcio: el envejecimiento humano puede ir acompañado de un aumento de la concentración de Ca2 libre intracelular, una disminución de la actividad Ca2/Mg2-ATPasa y una disminución de la actividad mitocondrial. capacidad de almacenamiento de calcio. Los cambios en la concentración de Ca2 intracelular afectan muchos aspectos de las funciones neuronales, como el mantenimiento del citoesqueleto, la función de los neurotransmisores, la síntesis de proteínas y la actividad enzimática mediada por Ca2. Las proteínas fijadoras de calcio, especialmente la proteína fijadora de calcio dependiente de la vitamina D de 28 KD (Calbindin-D28K), pueden desempeñar un papel importante y están relacionadas con la activación de la ATPasa de calcio/magnesio y tienen efectos neuroprotectores. Icopini y Christakos informaron que el contenido y la expresión de ARNm de Calbindina-D28K en la sustancia negra, el hipocampo y el núcleo del rafe dorsal de pacientes con EP eran significativamente más bajos que los de personas normales, lo que sugiere que la expresión reducida del gen Calbindina también puede conducir a citotoxicidad.
(8) Anomalías inmunes: Abramsky (1978) propuso que la EP está relacionada con anomalías inmunes. Los estudios clínicos han encontrado que los pacientes con EP tienen una función inmune celular reducida y una actividad de interleucina-1 (IL-1) significativamente reducida. McRae-deguerce et al. informaron la presencia de anticuerpos anti-neurona DA en el líquido cefalorraquídeo (LCR) de pacientes con EP. El cultivo celular mostró que el plasma de PD y el LCR inhibían la función y el crecimiento de las neuronas DA del mesencéfalo de rata.
Después de inyectar IgG de la sangre de pacientes con EP en la sustancia negra de ratas de manera estereotáxica, las neuronas tirosina hidroxilasa (TH) y DA en la sustancia negra se redujeron significativamente, lo que sugiere que pueden iniciar o participar en el daño de las células nigras mediado inmunológicamente. . El factor de necrosis tumoral α (TNF-α), la IL-6, el factor de crecimiento epitelial (EGF), el factor de crecimiento de transferencia α (TGF-α) y la β2-microglobulina (β2-MG) pueden estar relacionados con la patogénesis de la EP.
(9) Apoptosis: Las investigaciones muestran que la apoptosis, la deficiencia de radicales libres, las neurotoxinas y los factores neurotróficos están involucrados en la patogénesis de la EP. Agid (1995) detectó las características morfológicas y bioquímicas de la apoptosis de las neuronas DA en la sustancia negra de pacientes con EP. Se descubrió que alrededor de cinco neuronas en el cerebro de pacientes con EP mostraban cambios patológicos característicos de la apoptosis y tenían expresión del receptor de TNF-α (α-TN-FR) y del protooncogén bcl-2. La apoptosis puede ser un paso fundamental en la degeneración de las neuronas dopaminérgicas.
En general, se cree que la EP no es causada por un solo factor y puede involucrar múltiples factores. Los factores genéticos aumentan la susceptibilidad a las enfermedades. Bajo los efectos combinados de los factores ambientales y el envejecimiento, las neuronas DA de la sustancia negra sufren degeneración a través de mecanismos como el estrés oxidativo, la insuficiencia mitocondrial, la sobrecarga de calcio, la toxicidad de los aminoácidos excitadores y la apoptosis, lo que conduce a la aparición de enfermedades.
2. Cambios patológicos El principal cambio patológico de la EP es la degeneración y pérdida de las neuronas que contienen pigmentos, especialmente las neuronas DA en la sustancia negra pars compacta. Bajo el microscopio, la cantidad de células nerviosas disminuye, la melanina de la sustancia negra desaparece y las partículas de melanina se dispersan libremente en los tejidos y macrófagos, acompañadas de diversos grados de gliosis. El número de células de sustancia negra en personas normales disminuye con la edad, de 425.000 a 200.000 a los 80 años, mientras que en los pacientes con EP hay menos de 654,38 millones. Cuando se presentan síntomas, se pierden más de 50 neuronas DA y también se pueden observar ligeros cambios en el locus coeruleus, el núcleo del rafe, el núcleo vagal dorsal, el globo pálido, el putamen, el núcleo caudado y el núcleo subtalámico.
Una característica patológica importante de esta enfermedad es la presencia de inclusiones eosinófilas de cuerpos de Lewy en el citoplasma de las neuronas residuales. Los cuerpos de Lewy son sustancias vítreas compuestas de proteínas citoplasmáticas con un núcleo denso rodeado por un halo filamentoso. A veces se pueden observar varios cuerpos de Lewy de diferentes tamaños en una célula, y esto se observa en aproximadamente 10 de las células restantes. La sustancia negra es obvia y el globo pálido, el cuerpo estriado y el locus coeruleus también son visibles. La alfa-sinucleína y la ubiquitina son componentes importantes de los cuerpos de Lewy.
3. Cambios neurobioquímicos Como dos neurotransmisores importantes en el cuerpo estriado, la DA y la acetilcolina (Ach) son antagonistas entre sí, y mantener su equilibrio juega un papel importante en la regulación de la actividad de los ganglios basales. La vía del transmisor DA en el cerebro se encuentra principalmente en el sistema nigroestriatal. Las neuronas DA en la sustancia negra pars compacta absorben L-tirosina del torrente sanguíneo y forman L-dopa bajo la acción de la tirosina hidroxilasa (TH) intracelular. La dopamina descarboxilasa (DDC) produce dopamina (DA). La DA actúa sobre las neuronas postsinápticas del putamen y del núcleo caudado a través del tracto nigroestriatal y finalmente se descompone en ácido homovanílico (HVA).
Debido a la reducción de TH y DDC en la enfermedad de Parkinson idiopática, se reduce la producción de DA (se reduce la producción de L-dopa a partir de L-tirosina y se reduce la producción de DA). La inhibición de la monoaminooxidasa B (MAO-B) puede reducir el catabolismo de DA en las neuronas y aumentar el contenido de DA en el cerebro. Los inhibidores de la catecol oxígeno metiltransferasa (COMT) pueden reducir el metabolismo periférico de la levodopa y mantener concentraciones plasmáticas estables de levodopa.
Los pacientes con EP tienen degeneración y pérdida de neuronas DA en la sustancia negra, degeneración de la vía DA nigra-estriatal y una disminución significativa en el contenido de DA estriatal (> 80), lo que resulta en una función del sistema Ach relativamente hiperactiva. y aumento del tono muscular, la base bioquímica de síntomas motores como la disminución del ejercicio. En los últimos años, se ha descubierto que el contenido de DA en el sistema límbico-mesencefálico y en el sistema cortical-mesencefálico también se reduce significativamente, lo que puede provocar retraso mental, anomalías emocionales y de comportamiento, trastornos del habla y otros trastornos de la actividad neurológica de alto nivel. . La disminución de los transmisores de DA es consistente con la gravedad de los síntomas del paciente.
En las primeras etapas de la enfermedad, los síntomas clínicos pueden no ser evidentes (fase de compensación) debido al aumento de las tasas de recambio de DA (compensación presináptica) y la hipersensibilidad del receptor de DA después de la denervación (compensación postsináptica). La enfermedad progresa con síntomas típicos de la EP (fase de descompensación). También se han producido cambios en otros neurotransmisores o neuropéptidos de los ganglios basales, como la noradrenalina (NE), la serotonina (5-HT), la sustancia P (SP), la encefalina (ENK) y la somatostatina (SS).