Diferentes usos de los antibióticos de cefalosporina de cuarta generación;
1. Concepto y clasificación de las cefalosporinas de cuarta generación
Las cefalosporinas de cuarta generación son una nueva generación de cefalosporinas desarrolladas a partir de las cefalosporinas de tercera generación, pero son diferentes de las cefalosporinas de tercera generación. Hay una clara diferencia. Estructuralmente, basándose en la estructura molecular de la cefalosporina de tercera generación, se introduce un sustituyente de amonio cuaternario C-3' en la posición C-3 del núcleo de la 7-aminocefalosporina (7-ACA); acción, los cambios estructurales anteriores le permiten penetrar la membrana externa de las bacterias Gram-negativas más rápido, tener una mayor afinidad por las pbps y ser más estable contra la β-lactamasa bacteriana desde la perspectiva del espectro antibacteriano, tiene una fuerte resistencia a las Gram; -cocos positivos Actividad antibacteriana[1]. Según la diferencia en la cadena lateral C-7 en la estructura molecular, se puede dividir en dos subcategorías: subcategoría de 2-amino-5-tiazol y subcategoría de 5-amino-2-tiazol. La clasificación y variedades de cefalosporinas de cuarta generación se muestran en la Tabla 1 [2].
Tabla 1 Clasificación de las cefalosporinas de cuarta generación
Subclase 2-Amino-5-tiazol
Cefpiroma (Cefpiroma)
p>Cefepima (Cefepime)
Cefotolida y Cefprozil
Cefquinona FK-518
CP6679 YM-40220
CS-461 L-640876
DN9550 L-642946
DW-751 L-652831
MT520
TOC-39
Entre ellos , cefpiroma y cefepima se han comercializado en el extranjero y se han utilizado clínicamente. Características de las cefalosporinas de segunda y cuarta generación
1. Espectro antibacteriano más amplio: la cefpiroma y la cefepima tienen una actividad antibacteriana más fuerte contra Enterobacteriaceae que la ceftazidima y la cefotaxima, y tienen una actividad antibacteriana más fuerte contra la aeruginosa. La actividad antibacteriana de Pseudomonas es mejor. que el de cefotaxima pero ligeramente inferior al de ceftazidima. Sin embargo, cabe señalar que la actividad bactericida de las cefalosporinas de cuarta generación contra cocos grampositivos como Staphylococcus aureus y Streptococcus, especialmente Streptococcus pneumoniae resistente a la penicilina, es significativamente más fuerte que la de las cefalosporinas de tercera generación. Los datos existentes muestran que entre las cefalosporinas de cuarta generación, la cefpiroma tiene el efecto antibacteriano más potente sobre los cocos grampositivos. Cabe señalar que los efectos de las cefalosporinas de cuarta generación sobre las bacterias anaeróbicas y el Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (MRSA) aún no son ideales [3 ~ 5].
2. Mejor estabilidad frente a las β-lactamasas: En comparación con las cefalosporinas de tercera generación, las cefalosporinas de cuarta generación son más resistentes a las β-lactamasas mediadas por los cromosomas tipo I de Richmond-Sykes. La estabilidad de las amidasas es mejor [. 6 ~ 8]. En particular, también tienen buena estabilidad frente a la β-lactamasa mediada por el gen AmpC [9]. El gen AmpC es un gen estructural que codifica la β-lactamasa y está presente en casi todos los bacilos Gram negativos. En algunas bacterias, como Escherichia coli, la expresión del gen AmpC es demasiado baja para causar resistencia bacteriana, pero en otras bacterias, como Enterobacter cloacae, Citrobacter freundii, Serratia y los quistes de Pseudomonas aeruginosa, pueden inducir la expresión del gen AmpC. y varios fármacos antibacterianos β-lactámicos pueden inducir su expresión. Puede aumentar los niveles de enzimas cientos de veces y producir resistencia cruzada a una variedad de antibióticos β-lactámicos, especialmente a las cefalosporinas de tercera generación. Por lo tanto, la resistencia bacteriana que causa es bastante grave en el tratamiento clínico. Debido a que las cefalosporinas de cuarta generación son estables a las β-lactamasas mediadas por el gen AmpC, pueden probarse cuando los bacilos gramnegativos son resistentes a las cefalosporinas de tercera generación. Cabe señalar que las cefalosporinas de cuarta generación aún son inestables a enzimas de espectro extendido como TEM-4, SHV-2, SHV-3, SHV-4, etc., por lo que son resistentes a todas las cefalosporinas de tercera generación. Las bacterias negativas son ineficaces [4, 11].
3. Características farmacocinéticas: Como se muestra en la Tabla 2, las características farmacocinéticas de las cefalosporinas de cuarta generación son casi las mismas. Aunque las cefalosporinas de cuarta generación tienen vidas medias cortas, sus concentraciones plasmáticas máximas son altas. Después de la inyección intravenosa de 2 gramos de cefepima 4 horas después, todavía tenía un efecto bactericida sobre Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Enterobacteriaceae y Streptococcus 8 horas después.
Se ha informado que la cefpiroma puede atravesar eficazmente la barrera hematoencefálica y la concentración del fármaco en la mucosa traqueal y el tejido pulmonar es del 56% y el 36% de su concentración plasmática, respectivamente [12, 13].
Parámetros farmacocinéticos de una única inyección intravenosa de cefalosporinas de cuarta generación en voluntarios sanos
Nombre del fármaco: dosis intravenosa (g) concentración plasmática máxima (g/L) Vida media (h ) Tasa de excreción renal (%) Tasa de unión a proteínas (%)
Cefpiroma 20.1751.970 ~ 90 < 10
Cefepima 2 0,133 1,880 19
3. Perspectivas de aplicación La cefpiroma y la cefepima, que ya están en el mercado, se han utilizado con éxito en infecciones del tracto respiratorio, infecciones del tracto urinario e infecciones de la piel y tejidos blandos. Las cefalosporinas de cuarta generación parecen ser más adecuadas para infecciones graves adquiridas en hospitales y en la sociedad. Las indicaciones y no indicaciones de las cefalosporinas de cuarta generación recomendadas por Carau et al [1] se muestran en la Tabla 3.
Tabla 3 Indicaciones y no indicaciones de las cefalosporinas de cuarta generación
Indicaciones y no indicaciones
Infección por neumonía anaerobia
Hospital- adquirida
Infección grave por MRSA/MRSE adquirida en la comunidad.
Agranulocitosis complicada por infección con cepas productoras de enzimas de espectro extendido
Septicemia nosocomial
Meningitis bacteriana
Cuarto La aplicación de primeros Las cefalosporinas de cuarta generación en el tratamiento de la neumonía adquirida en el hospital están determinadas por las características de las bacterias patógenas y el espectro antibacteriano y la actividad de las cefalosporinas de cuarta generación. Tomando como ejemplo a los pacientes con intubación traqueal, Staphylococcus aureus y Haemophilus influenzae son dominantes en la etapa inicial, y Enterobacteriaceae y Pseudomonas aeruginosa son dominantes en la etapa posterior. Las cefalosporinas de cuarta generación pueden matar eficazmente estas bacterias, por lo que antes de que se identifique el patógeno. Las cefalosporinas de cuarta generación deben seleccionarse como tratamientos empíricos [14, 15]. Los principales patógenos de la neumonía socialmente adquirida grave son Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae y Moraxella catarrhalis. Estas bacterias son muy sensibles a las cefalosporinas de cuarta generación, que han sido recomendadas como agentes de primera línea para el tratamiento empírico de estas infecciones [1]. Los estudios han demostrado que la eficacia clínica de la cefepima y la ceftazidima en el tratamiento de la neumonía social adquirida grave es del 87% y el 66% respectivamente [16].
Por diversos motivos, la ceftazidima se ha utilizado con éxito en tratamientos antiinfecciosos empíricos como la quimioterapia y la leucemia. Sin embargo, en los últimos años, las infecciones por bacterias Gram positivas como Staphylococcus aureus, Staphylococcus coagulasa negativo y estreptococos hemolíticos han aumentado. La ceftazidima es inestable para la β-lactamasa relacionada con el gen AmpC, mientras que las cefalosporinas de cuarta generación. son correctos. Supera las dos deficiencias anteriores, por lo que puede reemplazar a la ceftazidima y convertirse en la primera opción para el tratamiento empírico [1]. En un ensayo clínico aleatorizado multicéntrico para el tratamiento de la agranulocitosis complicada por infección, Staphylococcus epidermidis y Staphylococcus aureus fueron los principales patógenos. La eficacia clínica de la cefpiroma y la ceftazidima fue del 74%, pero la tasa de eliminación bacteriana (89%) es mejor que esa. de ceftazidima (74%), y la situación de la sepsis nosocomial es similar [17].
El 75% de las meningitis bacterianas son causadas por meningococos, tras el ingreso pueden producirse infecciones por bacilos gramnegativos y por Staphylococcus aureus. Dado que las cefalosporinas de cuarta generación tienen una buena actividad bactericida contra las bacterias mencionadas anteriormente y pueden atravesar la barrera hematoencefálica, se espera que alcancen una buena eficacia en el tratamiento de las infecciones por meningitis [18].
En resumen, las cefalosporinas de cuarta generación tienen algunas características diferentes a las cefalosporinas de primera, segunda y tercera generación, como un espectro antibacteriano más amplio, más estabilidad frente a las β-lactamasas, alta concentración en sangre, pueden penetrar en la sangre. -barrera cerebral, etc. Los resultados preliminares de la aplicación clínica también demuestran algunas ventajas de este tipo de fármaco. Se espera que este tipo de fármaco llegue pronto a China, y los médicos aún no han evaluado objetivamente su valor de aplicación en departamentos clínicos como los departamentos respiratorios.
3.1 Las características estructurales de las cefalosporinas de cuarta generación son las siguientes
3.1.1 Existe un grupo 2-aminotiazol-a-metoxiiminoacetilo en la posición 7 de la cadena lateral del núcleo principal.
3.1.2 El grupo amonio cuaternario en la posición 3 forma una sal interna con el grupo carboxilo de la molécula.
3.2 Sus características de rendimiento son las siguientes
3.2.1 Tiene alta afinidad por PBPS (PBPS)
3.2.2 Puede pasar a través de Gram-; bacterias negativas Los poros de la membrana externa se difunden rápidamente hacia el periplasma bacteriano y mantienen una alta concentración;
3.2.3 tiene baja afinidad e inducibilidad a la β-lactamasa, y no es sensible a las reacciones mediadas por cromosomas y algunas plasmídicas. β-lactamasas mediadas por amidasa estable.
Las cefalosporinas de cuarta generación exhiben actividad antibacteriana de amplio espectro contra bacterias Gram positivas, bacterias negativas y bacterias anaeróbicas. En comparación con las variedades anteriores de tercera generación, las cefalosporinas de cuarta generación tienen una actividad antibacteriana más fuerte contra las bacterias Gram-positivas, especialmente Streptococcus pneumoniae y la cefazolina no son susceptibles a los cocos comunes, también tienen una actividad antibacteriana más fuerte y la ceftiolid también tiene una actividad antibacteriana más fuerte. Actividad antibacteriana contra MRSA. Estas especies son muy activas contra Citrobacter freundii y Enterobacter cloacae, y su actividad contra Pseudomonas aeruginosa es comparable a la de la ceftazidima.
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