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No es posible entre miembros de diferentes especies porque los genitales masculinos y femeninos son estructuralmente incompatibles, o porque las moléculas en la superficie de los espermatozoides y los óvulos no pueden combinarse. El último tipo de mecanismo precigótico es el aislamiento temporal, en el que las señales ambientales relacionadas con el tiempo que desencadenan los procesos reproductivos son diferentes para especies relacionadas.
A veces, las diferencias en el aislamiento prezigótico implican mecanismos de aislamiento. Es decir, los miembros de diferentes poblaciones no pueden combinarse de forma natural debido a un desajuste en la estructura genital o un desajuste en la superficie entre las moléculas de esperma y óvulo. El último mecanismo prezigótico es el aislamiento temporal, donde factores ambientales dependientes del tiempo desencadenan diferentes procesos reproductivos en especies relacionadas.