¿Qué son los medicamentos nuevos? Describa brevemente los pasos del desarrollo de nuevos fármacos.
De forma general, la investigación y desarrollo de nuevos fármacos se divide en dos etapas: investigación y desarrollo. Estas dos etapas ocurren una tras otra y están relacionadas entre sí. El sello que distingue las dos etapas es la identificación de los fármacos candidatos, es decir, la etapa de investigación es anterior a la identificación de los fármacos candidatos y el trabajo posterior a la identificación es la etapa de desarrollo. Los llamados fármacos candidatos se refieren a compuestos activos que están a punto de someterse a pruebas preclínicas sistemáticas y de entrar en investigación clínica.
La etapa de investigación incluye cuatro pasos importantes: identificar objetivos, establecer modelos, descubrir compuestos principales y optimizar compuestos principales.
Primero, establecer objetivos
Determinar los objetivos de las enfermedades y los vínculos y objetos del tratamiento es el punto de partida para crear nuevos medicamentos y la base para diversas cirugías en el futuro. Los objetivos de los fármacos incluyen enzimas, receptores, canales iónicos, etc. La proporción de fármacos que actúan sobre diferentes objetivos entre todos los fármacos es diferente. Tomando como ejemplo el año 2000, del total de ventas mundiales de medicamentos, los inhibidores enzimáticos representaron el 32,4%, los inhibidores de los transportadores el 16,0%, los agonistas de los receptores el 9,1%, los antagonistas de los receptores el 10,7% y los fármacos que actúan sobre canales iónicos el 9,1%. %. Actualmente existen dos técnicas relativamente nuevas para identificar objetivos. Una es utilizar tecnología de recombinación genética para establecer modelos animales transgénicos o eliminar genes para verificar objetivos relacionados con rutas metabólicas o fenotipos específicos. La desventaja de esta tecnología es que no puede eliminar por completo otros efectos provocados por la eliminación (como los cambios fenotípicos provocados por la activación de mecanismos de compensación, etc.). La segunda es utilizar tecnología de oligonucleótidos antisentido para inhibir la traducción de ARN mensajero específico. proteínas, identificando así un nuevo objetivo. Por ejemplo, la incorporación de ácido ribonucleico pequeño (snRNA) para controlar la expresión genética juega un papel importante en la identificación de objetivos.
2. Establecimiento del modelo
Después de seleccionar el objetivo, se debe establecer un modelo biológico para cribar y evaluar la actividad del compuesto. Generalmente se establecen criterios de selección y, si el compuesto los cumple, el proyecto de investigación continúa; si no se cumplen, el estudio debe finalizar lo antes posible; En términos generales, los estándares para probar modelos son: la intensidad de la actividad in vitro del compuesto; si el modelo animal puede reflejar el estado patológico correspondiente del cuerpo humano; la relación dosis (concentración)-efecto del fármaco, etc. Los modelos in vitro cuantitativos y reproducibles son un requisito previo para evaluar la actividad de los compuestos. En los últimos años, para evitar riesgos en las últimas etapas del desarrollo de fármacos, la evaluación del modelo farmacocinético (evaluación ADME) y las pruebas de estabilidad del fármaco generalmente se realizan simultáneamente.
En tercer lugar, el descubrimiento de compuestos de plomo
El tercer paso en el desarrollo de nuevos fármacos es el descubrimiento de compuestos de plomo. El llamado compuesto líder, también conocido como nueva entidad química (NCE), se refiere a un compuesto con cierta actividad biológica o farmacológica obtenido a través de diversas formas y métodos. Dado que el conocimiento actual no es lo suficientemente profundo como para guiar el diseño de fármacos con suficientes mecanismos receptores para que la síntesis de fármacos no requiera el uso de modelos conocidos de antemano, el descubrimiento de compuestos líderes se basa en los receptores y modelos identificados en los dos pasos anteriores. por otro lado, se ha convertido en un paso clave en toda la investigación y desarrollo de fármacos. En términos generales, los compuestos de plomo provienen principalmente de los siguientes aspectos: extracción de sustancias activas naturales, mejora de las reacciones adversas de los medicamentos existentes y detección de intermediarios de síntesis de medicamentos. Actualmente, existen dos formas principales de obtener nuevos compuestos de plomo. En primer lugar, un examen exhaustivo; este método infundado es en realidad más eficaz en la práctica. Por esta razón, durante el último medio siglo, el descubrimiento de compuestos de plomo ha sido muy aleatorio. Por ejemplo, se descubrió que la parte separada del alquitrán de hulla tenía efectos antibacterianos y se desarrolló en una serie de antibióticos como Saran. Otro ejemplo es la detección de tintes intermedios. Se descubrió que la anilina y la acetanilida tenían efectos antipiréticos y analgésicos y se convirtieron en fenacetina y acetaminofén. Durante casi dos décadas, se ha utilizado en este proceso la preselección computarizada, lo que ha acelerado enormemente el proceso de investigación. Además, el diseño racional de compuestos de plomo también se ha convertido en los últimos años en un foco de investigación en este campo. El llamado diseño racional se refiere al diseño dirigido de compuestos líderes basados en receptores conocidos (o receptores desconocidos, pero una serie de datos de la relación estructura-actividad del ligando). Este método es diferente del cribado general, tiene un propósito fuerte y favorece el desarrollo posterior de varias teorías de la relación estructura-actividad, por lo que tiene perspectivas muy amplias.
Cuarto, optimización de los compuestos principales
Debido a que los compuestos principales descubiertos pueden tener baja potencia o especificidad, propiedades farmacocinéticas inapropiadas, fuertes efectos tóxicos o secundarios, o químicos o debido a la inestabilidad metabólica y otros defectos, generalmente no se puede utilizar directamente como medicamento. Por lo tanto, es necesario optimizar los compuestos principales para identificar candidatos a fármacos, que es el paso final en la investigación de nuevos fármacos. En resumen, la optimización de compuestos de primera clase consiste en preparar una serie de compuestos basados en el principio de similitud, evaluar sus relaciones integrales estructura-actividad y optimizar sus propiedades físicas, químicas y bioquímicas. Después de la optimización, se realiza una evaluación de la actividad in vitro e in vivo y finalmente se obtienen excelentes candidatos a fármacos compuestos mediante retroalimentación cíclica.
Verbo (abreviatura de verbo) investigación preclínica y clínica
Las etapas de desarrollo de un nuevo fármaco son las siguientes: Ensayos preclínicos: estudios de laboratorio y en animales realizados por compañías farmacéuticas para ver si compuestos objetivo Actividad biológica contra la enfermedad objetivo y evaluación de la seguridad del compuesto. Estos experimentos duran aproximadamente 3,5 años. Nueva Solicitud de Investigación (IND): Una vez completadas las pruebas preclínicas, la empresa debe presentar una IND a la FDA antes de que puedan comenzar los ensayos del medicamento en humanos. Si la FDA no emite una declaración de desaprobación dentro de los 30 días, el IND es válido. El IND propuesto debe incluir lo siguiente: resultados de pruebas preliminares, métodos, ubicaciones y temas de estudios posteriores; estructura química del compuesto, mecanismo de acción en el cuerpo y cualquier efecto tóxico y secundario descubierto durante la producción del compuesto; Además, los IND deben ser revisados y aprobados por una junta de revisión institucional. Al mismo tiempo, las investigaciones clínicas posteriores deben presentar un informe de progreso a la FDA al menos una vez al año y obtener permiso.
Ensayo clínico, Fase I: Esta fase durará aproximadamente 1 año y participarán de 20 a 80 voluntarios sanos normales. Estos ensayos estudian la seguridad del fármaco, incluidos rangos de dosis seguros. En esta etapa, el estudio también determina la absorción, distribución, metabolismo y excreción del fármaco en el organismo, así como la duración del efecto del fármaco.
Ensayo clínico, Fase II: En esta fase, alrededor de 100 a 300 pacientes voluntarios deben participar en algunos estudios controlados para evaluar la eficacia del fármaco. Esta etapa dura aproximadamente 2 años.
Investigación clínica, Fase III: Esta fase dura unos 3 años y suele requerir la participación de 1.000 a 300 pacientes de clínicas y hospitales. Los médicos monitorean a los pacientes para determinar la eficacia y los efectos adversos.
Solicitud de nuevo medicamento, NDA): Después de tres fases de ensayos clínicos, la empresa analizará todos los datos experimentales. Si los datos demuestran con éxito la seguridad y eficacia del fármaco, la empresa solicitará un nuevo fármaco a la FDA. Las solicitudes de nuevos medicamentos deben incluir toda la información científica relevante de que disponga la empresa. Una solicitud típica de medicamento nuevo tiene 654,38 millones de páginas o más. Por ley, el límite de tiempo de la FDA para revisar una NDA es de 6 meses. Pero en casi todos los casos, el proceso desde la presentación inicial hasta la aprobación final de la FDA excede este límite de tiempo; en 1992, el tiempo promedio de revisión de las solicitudes de nuevos medicamentos para nuevas entidades moleculares fue de 29,9 meses.
Aprobación: una vez que la FDA aprueba la solicitud de un nuevo medicamento, los médicos pueden recetarlo. Las empresas deben seguir presentando informes periódicos a la FDA, incluidos todos los informes de reacciones adversas y algunos registros de control de calidad. La FDA también puede solicitar (Fase IV) estudios adicionales para ciertos medicamentos para evaluar la eficacia a largo plazo de los mismos.
Inventar e investigar nuevos medicamentos seguros y eficaces es un proceso largo, difícil y costoso. Este año, las empresas farmacéuticas basadas en la investigación invertirán 654.38+02.600 millones de dólares en I+D, duplicándose cada cinco años.