¿Qué incluye la familia NF-kB?

La familia NF-kB de factores de transcripción en mamíferos transgénicos consta de P50 (P105, ambos llamados NF-kB 1) y P52 (P100, ambos llamados NF-kB2), REL (también llamado cREL) y REL-A (también llamado It es la composición del producto procesado de P65). Estas proteínas se dimerizan para formar NF-kB funcional. Excepto que REL-B solo puede unirse eficazmente a P50 o P52, son posibles homodímeros o heterodímeros y todos tienen actividad NF-kB. Cada miembro de la familia NF-κB tiene una región de homología REL (RHD) conservada, que contiene tres tipos de motivos: motivos que se unen a secuencias de ADN específicas; motivos de dimerización y motivos de localización nuclear, también conocidos como señal de localización nuclear (NLS); . El NF-κB1 de tipo P50 y el NF-κB2 de tipo P52 contienen solo una RHD, mientras que REL, REL-A y REL-B contienen no solo una RHD sino también una región de activación transcripcional. En las células no estimuladas, la mayoría de los dímeros de NF-kB existen en un estado inactivo uniéndose a uno de los tres factores inhibidores (IkBa, IkBβ, IkBε) en el citoplasma. Estos inhibidores se unen a los dímeros de NF-kB a través de sus dominios de anquirina, enmascarando al menos un NLS. El inhibidor prototípico IkBa también evita que sus dímeros unidos se unan al ADN y promueve la nucleación del dímero a través de su secuencia de exportación amino-terminal terminal.

Varias señales activan el NF-kB degradando los IkB, y el NF-kB activado ingresa al núcleo y se une al ADN. IkBs primero fosforila dos residuos de serina conservados bajo la catálisis de la quinasa IkBs (IKK). IKK consta de una subunidad reguladora, IKK-γ (también conocida como NEMO), y dos subunidades catalíticas, IKK-a e IKKβ. Luego, IkBs es ubiquitinado y degradado por proteasas catalizadas por el complejo de ubiquitinasa SCF-E3. El NF-kB activado se transfiere al núcleo y se une a motivos de ADN relevantes, induciendo la transcripción de genes diana. Incluye componentes de diversos patógenos como lipopolisacáridos, citocinas proinflamatorias como TNF, IL-1 y mitógenos. La vía de activación de NF-kB que se basa en la degradación de IkB por Ikk e IKK se denomina vía de activación de NF-kB clásica. Otras vías desconocidas también pueden activar parte de NF-kB en IkB. Estas vías incluyen la vía de disociación de IkB inducida por la fosforilación de aminoácidos y el flujo acelerado de IkB inducido por la proteína quinasa-2. Por ejemplo, el NF-kB liberado puede afectar su eficiencia de activación transcripcional modificando sus propias subunidades. El NF-kB activado induce rápidamente la transcripción del gen que codifica IkBa, produciendo así altos niveles de factores autoinhibitorios. El IkBa libre recién sintetizado ingresa al núcleo y luego disocia el NF-kB en el ADN, expulsando el NF-kB del núcleo y regresando así al estado de reposo.

La amplia familia IkBs también incluye las formas precursoras P50 y P52 de NF-kB1 y NF-kB2, que son P105 y P100, respectivamente. Además de las secuencias P50 y P52, estos precursores también incluyen una región anquirina similar a IkB, que inhibe la actividad de la subunidad NF-kB a la que está asociada. El proceso que genera P50 y P52 a partir de precursores no se comprende completamente, pero requiere actividad de procesamiento de proteasa durante y después de la traducción. Al mismo tiempo que la traducción, se generarán cantidades aproximadamente iguales de P50 y P105, aunque el P50 aún no se ha procesado. La generación de p52 se debe principalmente, pero no exclusivamente, al procesamiento de p100 inducido por señales. A diferencia de la degradación de IkBa, IkBβ e IkBε, la fosforilación inducida por señales y el procesamiento de P100 en P52 no requieren la vía de señalización clásica dependiente de IKK-γ. Se requieren la quinasa inductora de IKK-a y NF-kB (NIK), pero no IKK-β e IKK-γ. Por lo tanto, esta vía también se denomina vía de activación de NF-kB no canónica, alternativa o novedosa. Aunque la vía no canónica no actúa sobre P105 no tratado, la vía clásica a veces puede degradarse por completo como los IkB, liberando así miembros de la familia NF-kB unidos.

REL-B rara vez se une a ikb pequeños y P100 es su principal inhibidor. El dímero P52-REL-B se genera procesando P100 de una manera no convencional.

Los miembros de la superfamilia del factor de necrosis tumoral, incluido el factor activador de células B (BAFF, también conocido como BLYS), el ligando CD40, la linfotoxina y el ligando activador del receptor NF-kB (también conocido como TANCER), pueden inducir el procesamiento de P100.