Capítulo 10: Procesamiento y presentación de antígenos
Como se mencionó anteriormente, el cuerpo humano ha formado una barrera muy eficaz para evitar que antígenos extraños (como bacterias o virus) entren y causen enfermedades. Si un objeto extraño o un antígeno (como una toxina) ingresa al cuerpo, la barrera de defensa del sistema inmunológico innato (como los fagocitos) puede destruir las células B o T antes de que puedan encontrar el antígeno, lo que desencadena una respuesta inmune adaptativa. Muy pocos antígenos extraños sobreviven intactos dentro de un sistema de defensa del huésped dotado de inmunidad innata. De ser así, sólo se necesitarían unos pocos receptores de antígenos de células B o T para iniciar una respuesta inmune adaptativa protectora.
Los receptores de antígenos de células B pueden interactuar directamente con microorganismos invasores, pero los TCR αβ sólo pueden reconocer péptidos antigénicos "procesados". Además, el reconocimiento de antígenos extraños por el TCR αβ sólo puede completarse cuando los antígenos extraños están unidos a la superficie de otras células. (Células presentadoras de antígenos, APC o células diana; Figura 10.1)
Las APC incluyen macrófagos, células B y diversas células dendríticas (Capítulos 2, 12 y 20). Las células dendríticas Las APC son células presentadoras de antígenos profesionales (cuadro 10.1; véanse los capítulos 65, 438 02 y 20). Estas APC son muy eficientes en la fagocitosis, procesamiento y presentación de antígenos extracelulares, y suelen completar el proceso de activación inmune junto con * * * moléculas estimulantes. Los péptidos antigénicos se presentan a las células T después de unirse a moléculas similares a las APC en las células presentadoras de antígenos (Capítulo 8).
La célula diana es cualquier célula nucleada infectada por un patógeno. Las células malignas también pueden ser células diana. Los antígenos de patógenos o tumores intracelulares (antígenos endógenos) se procesan en polipéptidos, que luego se combinan con moléculas de clase MHC y se presentan a las células T.
El reconocimiento de antígenos por parte de los linfocitos T está restringido por el MHC. Los principales subconjuntos de linfocitos T, los linfocitos T auxiliares (CD4) y los linfocitos T citotóxicos (CD8), tienen diferentes restricciones del MHC. La interacción entre las células T CD4 y las APC está restringida por las moléculas del MHC de clase I, mientras que la interacción entre las células T CD8 y las células diana está restringida por las moléculas del MHC de clase I (capítulos 7, 8 y 15). El proceso de convertir un antígeno en un polipéptido de longitud adecuada y unirlo a su propia molécula MHC se denomina procesamiento de antígeno.
Los péptidos antigénicos producidos en el citoplasma, como los de virus y bacterias que se replican en el citoplasma, se unen a moléculas de clase MHC y las presentan a las células T CD8 (Capítulo 7). Los péptidos antigénicos producidos en los endosomas se producen por endocitosis de antígenos extracelulares (como toxinas) o por microorganismos capturados en los endosomas (como macrófagos que fagocitan ciertas bacterias) y pueden unirse a moléculas MHC de clase II y luego presentarse a las células T CD4. Esto significa que las células T CD8 pueden monitorear el ambiente intracelular, mientras que las células T CD4 pueden monitorear el ambiente extracelular.
El principal factor que determina si un antígeno es presentado por moléculas MHC de clase o de clase II es la vía de procesamiento intracelular del antígeno, más que cualquier propiedad especial del antígeno en sí.
Los antígenos extracelulares o exógenos pueden ser proteínas extracelulares, como las vacunas proteicas, o pueden ser proteínas producidas por la digestión de patógenos después de la ingestión y la endocitosis. Estos antígenos se procesan y finalmente se unen a moléculas de clase II y se presentan a los linfocitos T CD4 (fig. 10.2A). Primero, deben ser internalizados por la APC. Los antígenos solubles están completamente internalizados. Los patógenos se internalizan a través de procesos fagocíticos especializados (capítulo 21), a través de los cuales ingresan a la vía endosómica. Algunos organismos han evolucionado para vivir en endosomas, como Mycobacterium tuberculosis. Estos organismos están ubicados dentro de la célula pero en cierto sentido son extracelulares ya que no existen en el citoplasma.
Posteriormente, los endosomas que contienen el antígeno se acidificarán y fusionarán con lisosomas (ver Figura 10.2), y luego se degradarán mediante proteasas celulares en fragmentos peptídicos de diferentes tamaños y, finalmente, en aminoácidos.
Durante este proceso, se producen péptidos (de 9 a 30 residuos de aminoácidos) que pueden unirse a moléculas del MHC de clase II.
APC también sintetiza nuevas moléculas MHC de clase II en el retículo endoplásmico. Estas moléculas pasan a través del Golgi y eventualmente pasan a formar parte de vesículas, se desprenden del Golgi y pueden fusionarse con endosomas que contienen péptidos antigénicos derivados de fuentes extracelulares o vesiculares. En el camino desde el retículo endoplasmático hasta el aparato de Golgi, el sitio de unión vacío de las moléculas del MHC de clase II está "protegido" por moléculas de cadena invariantes, lo que lo hace incapaz de unirse a otros polipéptidos (como los autopéptidos). En el ambiente ácido del endosoma, esta protección se elimina proteolíticamente y cualquier péptido adecuado en el endosoma puede unirse al sitio de unión de la molécula de clase II. Los endosomas que contienen las moléculas de clase II "ocupadas" (unidas a antígenos) se envían luego a la vía del exosoma y se fusionan con la membrana celular. De esta manera, el antígeno exógeno puede presentarse al TCR correspondiente e inducir la correspondiente proliferación de células T (ver Figura 10.2A).
Los antígenos intracelulares o endógenos, como las proteínas virales, son procesados por "células diana" y finalmente presentados a las células T CD8 (linfocitos T citotóxicos, ver Figura 10.2B) en moléculas de clase MHC. En este caso, el polipéptido del antígeno extraño se produce en el citoplasma. Por ejemplo, las proteínas virales sintetizadas y ensambladas en el citoplasma de las células infectadas por virus pueden descomponerse mediante vías de degradación de proteínas en la célula. En la figura 10.2B, las proteínas virales se sintetizan en el citoplasma. Los mecanismos de degradación celular, como la vía proteasomal, pueden escindir moléculas de proteínas virales hasta que se forme un péptido de 8 a 11 residuos. Los péptidos de esta longitud pueden unirse a moléculas de clase MHC; Muchos péptidos se degradan aún más, lo que los hace no inmunogénicos. Sin embargo, algunos péptidos de longitud adecuada que ingresan al retículo endoplásmico pueden unirse a moléculas de clase MHC.
Existen varios proteosomas en las células, que degradan y utilizan continuamente las proteínas celulares. Los genes que codifican los componentes del proteasoma responsables de degradar las proteínas patógenas se encuentran en el gen de la proteasa multifuncional grande (LMP) del MHC (consulte la Figura 8.5438 0). Durante la infección, se libera la citoquina interferón gamma, que puede aumentar la transcripción de LMP. Por lo tanto, durante la infección, aumenta la degradación de proteínas del patógeno.
El polipéptido llega al retículo endoplásmico mediante la molécula de doble cadena de la proteína de transporte asociada a la presentación del antígeno (TAP), lo que permite que el polipéptido pase a través de la estructura de membrana de doble capa del retículo endoplásmico y sintetizar con las nuevas moléculas de clase MHC del retículo endoplásmico. Se une al surco de unión del polipéptido. La unión de estos pequeños péptidos antigénicos es muy importante para el ensamblaje final de las moléculas de clase MHC. En ausencia de péptidos, las moléculas de clase I no pueden plegarse correctamente y transportarse a la superficie celular. Las moléculas de clase MHC se biosintetizan en el aparato de Golgi y se mueven hacia la membrana celular a través de vías extracelulares. Después de la fusión del aparato de Golgi y la membrana celular, el complejo antígeno péptido-molécula MHC de clase I puede interactuar con los linfocitos T (CD8 o linfocitos T citotóxicos), que tienen receptores que pueden unirse al complejo MHC-antígeno.
Vale la pena señalar que, como se muestra en la figura 10.2, la posibilidad de que un antígeno se una a moléculas de clase MHC o clase II está enteramente determinada por su vía de transporte a través de la célula, más que por algunas propiedades especiales de el antígeno. Determinado por la naturaleza. Este procesamiento de antígenos también explica por qué las células T αβ no reconocen los polisacáridos, lípidos y ácidos nucleicos. Como no se procesan, pueden unirse a los surcos de unión de las moléculas del MHC.
Los antígenos derivados del citoplasma y los endosomas se unen a moléculas MHC de clase o clase II respectivamente, lo que da como resultado la activación de diferentes subconjuntos de células T (Figura 10.3 y Tabla 10.1). Los antígenos extracelulares presentados por moléculas de clase II pueden activar las células T CD4. Las células T CD4 son de ayuda. Por ejemplo, las células T CD4 pueden ayudar activando macrófagos o estimulando las células B para que produzcan anticuerpos (ver Figura 10.3A). En algunos casos, las células T CD4 ayudan a las células a transportar antígenos. En algunos casos, las moléculas de clase MHC/complejos de antígeno intracelular pueden activar las células T CD8 y formar linfocitos T citotóxicos, inhibiendo así la infección. Si no tiene éxito, las células T CD8 matan las células diana induciendo apoptosis o citólisis.
Si los patógenos pueden evitar que los péptidos antigénicos sean reconocidos por las moléculas del MHC, pueden evitar la detección por parte del sistema inmunológico adaptativo. Por tanto, muchos patógenos pueden interferir con el proceso de procesamiento de antígenos. Por ejemplo, Mycobacterium tuberculosis ha adquirido la capacidad de inhibir la fusión fagosoma-lisosoma. Esto inhibe su contacto con las proteasas lisosomales, lo que reduce la probabilidad de que los micopéptidos se unan a las moléculas del MHC para su presentación en la superficie celular. Entre los virus, se ha descubierto que varios interfieren con el procesamiento de antígenos al interferir con la unión a moléculas de clase MHC. Por ejemplo, el virus del herpes simple (VHS) puede unirse a TAP, inhibiendo así la entrada de péptidos en el retículo endoplásmico, lo que da como resultado menos péptidos del VHS que pueden unirse a las moléculas del MHC. Algunas cepas de adenovirus expresan proteínas que inhiben la transcripción de moléculas de MHC de clase I, reduciendo así el número de moléculas de MHC de clase I que presentan péptidos adenovirales a los linfocitos CD8.
Las investigaciones han descubierto que algunos patógenos evaden la detección por parte de los sistemas de defensa del huésped, lo que refleja una interacción dinámica entre el huésped y los microbios cuando ambos intentan sobrevivir o reproducirse. Asimismo, la investigación médica está utilizando el conocimiento de los procesos de presentación de antígenos para desarrollar mejores tratamientos para enfermedades mediadas por patógenos (Cuadro 10.2).
Las células dendríticas (DC) constituyen un sistema celular muy importante para las respuestas inmunes, especialmente la inmunidad mediada por células T. Las CD pueden presentar antígenos a las células T de manera más eficiente que otros tipos de células. Las DC clásicas (cDC) y las DC plasmocitoides (pDC) son dos subtipos de DC. Para convertirse en un buen presentador de antígenos, las CD se someten a las siguientes adaptaciones:
1 Las CD tienen una variedad de "dendritas" que se forman y se reducen constantemente (consulte la Figura 2.5). Esto aumenta la superficie para la captación de antígenos extracelulares y el contacto con las células T.
2. Las células dendríticas son móviles. Migran desde la médula ósea a los tejidos circundantes, donde obtienen antígenos extracelulares. Los países en desarrollo utilizan receptores tipo peaje para detectar infecciones. Cuando se detecta una infección, las CD migran desde los órganos periféricos a los órganos linfoides, especialmente las regiones de células T de los órganos, como los ganglios linfáticos.
3.DC expresan niveles muy altos del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) clase II, lo que les ayuda a presentar antígenos a las células T CD4.
4.DC puede secretar citocinas, como las CDC que secretan interleucina 12 (IL-12) y activan el subconjunto de células T colaboradoras 1 (TH1). PDC secreta interferón-α, que tiene efectos antivirales.
La importancia de las CD como células presentadoras de antígenos ha impulsado el desarrollo de estudios clínicos relevantes para explorar su aplicación en vacunas de antígenos tumorales. Por ejemplo, en ensayos clínicos, las CD cargadas con antígenos tumorales se utilizan para tratar a pacientes con melanoma.
El péptido transportador TAP que se encuentra en la membrana del retículo endoplásmico está codificado por dos genes, TAP-1 y TAP-2, que se encuentran en la región del MHC de clase II. El transportador es un heterodímero de las proteínas TAP-1 y TAP-2. Algunas mutaciones raras pueden alterar la función de TAP, impidiendo que el péptido ingrese de manera eficiente a la luz del RE. Sin antígenos peptídicos, las moléculas del MHC de clase I son inestables y sólo una pequeña parte puede transportarse a la superficie celular a través de canales extracelulares, lo que da como resultado una expresión reducida de las moléculas del MHC de clase I e interfiere con la formación de linfocitos T citotóxicos.
Las infecciones crónicas del tracto respiratorio superior se pueden observar en personas con mutaciones TAP-1 o TAP-2. La inmunidad humoral en estos pacientes está intacta y algunos aspectos de la inmunidad celular son normales. Por ejemplo, las células T CD4 de un paciente pueden responder al antígeno. Sin embargo, la falta de expresión de moléculas de clase MHC da como resultado una cantidad reducida de linfocitos T citotóxicos, lo que dificulta la generación de una respuesta inmune adecuada a algunos virus respiratorios.
La mayoría de las vacunas tienen este tipo de limitaciones. A menos que la vacuna contenga un organismo vivo, el antígeno se inyecta en el espacio extracelular, lo que significa que no se presentan moléculas de clase MHC y las células T CD8 no se activan. Las vacunas de ADN son una alternativa a la tecnología de vacunas estándar y consisten en secuencias de ADN complementario (ADNc) que codifican antígenos proteicos (como proteínas virales o antígenos tumorales) que activan una respuesta inmunitaria protectora.
El ADN se inyecta en las células del tejido subcutáneo mediante una "pistola genética". El ADNc se transcribe y traduce y, finalmente, las moléculas de proteína se descomponen en péptidos antigénicos. Algunos péptidos ingresan al retículo endoplásmico y se unen a moléculas de clase MHC. Después de ser transportadas a la superficie celular, las células T pueden detectarlas en la superficie de las APC. Actualmente, se están evaluando terapias con vacunas de ADN para encontrar nuevas formas de tratar el VIH. Los primeros hallazgos sugieren que este enfoque puede generar respuestas inmunes fuertes y duraderas a ciertos antígenos. Además, en el citoplasma se sintetizan proteínas que codifican el ADNc, lo que puede proporcionar un medio para introducir antígenos en las células para su procesamiento, desencadenando así la presentación de moléculas de clase MHC y estimulando las respuestas de CTL. Los métodos de vacunación estándar, como la inyección intramuscular de vacunas proteicas, harán que la proteína entre en la vía endocítica/clase II y, en última instancia, se presente a las células T CD4 y estimule potencialmente una respuesta de anticuerpos.
Además, es relativamente fácil construir ADNc que puedan producir citoquinas y otros potenciadores del sistema inmunológico. La combinación de ADNc que puede producir estas citoquinas y ADNc que puede producir proteínas antigénicas puede ser una buena terapia que podría promoverse y aplicarse ampliamente en el futuro. Las vacunas de ADN están entrando en ensayos clínicos en pacientes con cáncer de mama, colon y próstata, y sin duda seguirán otras vacunas de ADN relacionadas con tumores.