¿Qué es exactamente la “artemisinina” estudiada por Tu Youyou?

La artemisinina es un fármaco lactona sesquiterpénica con un grupo peroxi extraído de los tallos y hojas de la planta Artemisia annua. Su efecto sobre la ultraestructura de la etapa intraeritrozoica del Plasmodium de ratón se debe principalmente a cambios en la estructura de la membrana del Plasmodium. Además, también tiene efecto sobre la membrana de la vesícula alimentaria, la membrana superficial, las mitocondrias y el retículo endoplásmico. cierto efecto sobre la cromatina en el núcleo. Se sugiere que el modo de acción de la artemisinina es principalmente interferir con la función de la membrana superficial y las mitocondrias. Puede ser que la falta de ácido artemisinina forme rápidamente vacuolas autofágicas y se excrete continuamente del parásito, lo que hace que el parásito de la malaria pierda una gran cantidad de citoplasma y muera. La absorción de isoleucina marcada con tritio por Plasmodium falciparum cultivado in vitro también muestra que su modo de acción inicial puede ser inhibir la síntesis de proteínas protozoarias.

La terapia combinada basada en artemisininas se ha convertido en la terapia antipalúdica estándar recomendada por la Organización Mundial de la Salud. La OMS cree que la terapia combinada con artemisinina es actualmente la forma más eficaz de tratar la malaria y también es el fármaco más eficaz para combatir la resistencia a los medicamentos contra la malaria. Como descubridor y mayor productor del fármaco antipalúdico artemisinina, China desempeña un papel importante en la lucha contra la malaria a nivel mundial. papel importante en el desarrollo de la malaria.

Especialmente en África, una zona afectada por la malaria, la artemisinina ha salvado millones de vidas. Según las estadísticas de la OMS, desde 2000, aproximadamente 240 millones de personas en el África subsahariana se han beneficiado de la terapia combinada con artemisinina, y aproximadamente 1,5 millones de personas han evitado la muerte por malaria gracias a esta terapia.

Farmacocinética

Después de la administración oral, la artemisinina se absorbe rápidamente en el tracto intestinal. La concentración plasmática alcanza un máximo después de 0,5 a 1 hora y cae a la mitad después de 4 horas. horas, sólo contiene trazas. Su concentración en los glóbulos rojos es menor que la del plasma. Tras su absorción, se distribuye en los tejidos, con mayor contenido en intestinos, hígado y riñones. Este producto es una sustancia liposoluble, por lo que puede ingresar al tejido cerebral a través de la barrera hematoencefálica. Se metaboliza muy rápidamente en el cuerpo y la estructura y propiedades de los metabolitos aún no están claras. Se excreta principalmente por los riñones y los intestinos, 84 se pueden excretar en 24 horas y solo queda una pequeña cantidad después de 72 horas. Debido a su rápido metabolismo y excreción, la concentración sanguínea efectiva se mantiene durante un corto período de tiempo, lo que no favorece la destrucción completa de los parásitos de la malaria, por lo que la tasa de recurrencia es alta. El artemisinato, derivado de la artemisinina, tiene un T1/2 de 0,5 horas, por lo que debe administrarse repetidamente.

Indicaciones

Se utiliza principalmente para controlar los síntomas de la malaria vivax y falciparum, así como para el tratamiento de cepas resistentes a la cloroquina. También se puede utilizar para tratar tipos peligrosos de malaria. paludismo falciparum, como el tipo cerebral, el tipo ictericia, etc. También se puede utilizar para tratar el lupus eritematoso sistémico y el lupus eritematoso discoide.

Estructura química

La fórmula molecular de la artemisinina es C15H22O5, peso molecular 282,33, contenido del componente: C 63,81, H 7,85. , O 28.33.

Propiedades Físicas y Químicas

Cristales incoloros en forma de aguja, sabor amargo. Es fácilmente soluble en acetona, acetato de etilo, cloroformo, benceno y ácido acético glacial, soluble en etanol y metanol, éter dietílico y éter de petróleo y casi insoluble en agua. Punto de fusión: 156-157 ℃

Mecanismo de acción

Hay tres mecanismos antipalúdicos principales de la artemisinina:

1. radicales libres.

El grupo puente peroxi en la estructura química de la artemisinina y sus derivados es la estructura más importante en su efecto antipalúdico. Al cambiar el grupo peroxi, desaparece el efecto antipalúdico de la artemisinina. La artemisinina genera radicales libres después de su activación en el cuerpo, y luego los radicales libres oxidativos se complejan con la proteína Plasmodium para formar un enlace valeroso, lo que hace que la proteína pierda su función y provoque la muerte del Plasmodium. Otro punto de vista es que la artemisinina se convierte en radicales libres de carbono para realizar la alquilación, que es la alquilación de la proteína Plasmodium. En la actualidad, esta opinión es ampliamente reconocida [3].

2. Efecto letal directo sobre Plasmodium intraeritrozoico.

La artemisinina mata selectivamente los parásitos de la malaria intraeritrozoica al afectar la función de las mitocondrias de la membrana superficial y bloquear el suministro de nutrientes por parte de los glóbulos rojos del huésped, logrando así el propósito de combatir la malaria. Al mismo tiempo, la artemisinina tiene un efecto letal sobre los gametocitos de Plasmodium [3].

3. Efecto antipalúdico al inhibir la enzima PfATP6.

Algunos estudios especulan que la artemisinina y sus derivados tienen un fuerte y específico efecto inhibidor sobre la PfATP6 (Plasmodium falciparumcalcium ATPasa 6).

PfATP6 es la única ATPasa cálcica sarco/retículo endoplásmico (SERCA) en el genoma de Plasmodium falciparum. La artemisinina inhibe PfATP6 y aumenta la concentración de iones calcio en el citoplasma de Plasmodium, provocando apoptosis celular y ejerciendo así efectos antipalúdicos.

Historia de la investigación

La investigación sobre nuevos medicamentos contra la malaria en China se originó a partir del Proyecto 23 de Mayo establecido en 1967. Su nombre completo es Proyecto de Colaboración en Investigación sobre la Malaria de China, que se estableció el 23 de mayo de 1967. En Japón, debido a un proyecto militar ultrasecreto, se estableció el nombre en clave 523. En condiciones de investigación científica extremadamente difíciles, el equipo de Tu Youyou colaboró ​​​​con otras instituciones en China y, después de arduos esfuerzos e inspiración de documentos de la medicina clásica china como "Emergency Prescription", fueron pioneros en el descubrimiento de la artemisinina y fueron pioneros en el desarrollo de la malaria. métodos de tratamiento, cientos de millones de personas en todo el mundo se han beneficiado de esta "droga milagrosa china". Después de más de 380 exámenes de detección de malaria en ratones, en octubre de 1971 se probó con éxito la artemisinina, una medicina china. En 1972, se aisló un monómero antipalúdico eficaz de la medicina tradicional china Artemisia annua y se denominó artemisinina. Su tasa de inhibición de protozoos contra la malaria en ratones y en monos alcanzó el 100%.

En 1973, la investigación clínica logró resultados consistentes con el laboratorio y nació el nuevo fármaco antipalúdico artemisinina. En septiembre de 1973, la artemisinina se utilizó clínicamente por primera vez. Debido a cuestiones de confidencialidad, los resultados de la investigación sobre la artemisinina no se publicaron hasta 1979.

En la Conferencia Internacional "Artemisinina" organizada por la Organización Mundial de la Salud en Beijing en octubre de 1981, el discurso de China sobre "Investigación química sobre la artemisinina" despertó gran interés entre los participantes. Él cree que "el significado más importante". "La ventaja de este nuevo descubrimiento es que señalará la dirección a seguir en el diseño de nuevas drogas sintéticas".

En 1986, la artemisinina obtuvo un nuevo certificado de nuevo medicamento de Clase I y la dihidroartemisinina también obtuvo un certificado de nuevo medicamento de Clase I. Estos logros ganaron el Premio Nacional de Invención y el Premio Nacional a los Diez Mejores Logros Científicos y Tecnológicos, respectivamente.

En septiembre de 2011, la farmacóloga china Tu Youyou ganó el Premio Lasker, conocido como el Premio Nobel por su contribución a la creación de nuevos medicamentos contra la malaria: el premio artemisinina y dihidroartemisinina.

En octubre de 2015, la farmacóloga china Tu Youyou compartió la Medalla del Año 2015 con otros dos científicos por su contribución a la creación de nuevos medicamentos contra la malaria: la artemisinina y la dihidroartemisinina. Premio Nobel de Fisiología o Medicina. Este es el premio más importante del mundo que la comunidad biomédica de China ha recibido hasta ahora.

Resistencia

Ya en 2003 y 2004, los informes señalaban que los primeros casos de resistencia a la terapia combinada basada en artemisinina aparecieron en la frontera de Tailandia y Camboya. Desde 2005, la artemisinina, el fármaco más eficaz para tratar la malaria, ha fracasado en un número cada vez mayor de pacientes en Camboya, Myanmar, Vietnam, Laos y la frontera con Tailandia.

Proceso de extracción

El método de extracción de artemisinina de Artemisia annua se basa en el principio de extracción e incluye principalmente extracción con éter y extracción con gasolina solvente. Los aceites volátiles se extraen principalmente mediante destilación al vapor y se separan mediante destilación al vacío. El proceso es: alimentación - adición de agua - destilación - enfriamiento - separación de aceite y agua - los aceites esenciales se extraen principalmente mediante disolventes orgánicos, separados por cromatografía en columna; y recristalización El proceso básico Los pasos son: secado - trituración - remojo, extracción (repetidamente) - extracto concentrado - producto crudo - refinación.

Síntesis química

Vía semisintética: a partir del ácido artemisínico como materia prima, la artemisinina se obtiene mediante cinco pasos de reacción, con un rendimiento total de alrededor de 35-50.

El primer paso: el ácido artemisínico reacciona con metanol bajo la catálisis de diazometano/yodometano/ácido, y luego se reduce selectivamente con borohidruro de sodio en presencia de cloruro de níquel para obtener dihidrocianina metil artemisinato;

Segundo paso: el éster metílico de dihidroartemisinato se reduce a artemisinol usando hidruro de litio y aluminio en una solución de tetrahidrofurano o éter;

Tercer paso: el artemisinol se oxida con ozono en una solución de metanol/diclorometano/cloroformo/tetracloruro de carbono para obtener peróxido, que luego se seca y se trata con ácido p-toluenosulfónico en xileno para obtener un éter de alquileno cíclico;

Paso 4: disolver el éter de alquileno cíclico en el disolvente, realizar síntesis fotooxidativa en presencia de fotosensibilizadores como rosa de bengala/azul de metileno/rodofilina, etc. para formar un intermedio dioxotetracíclico y luego tratarlo con ácido para obtener artemisinina descarboxilada;

Paso 5: la artemisinina descarboxilada se oxida bajo la acción de la oxidación del tetróxido de rutenio sistema o oxidante de ácido crómico para obtener artemisinina.

Vía de síntesis total: La artemisinina puede sintetizarse totalmente por diversas vías. Por ejemplo, Schmil et al. informaron en 1983 una ruta de síntesis total que utiliza la reacción de fotooxidación del compuesto clave enol éter a baja temperatura para introducir grupos peroxi. La reacción utiliza (-)-2-isomentol como materia prima y retiene el. Anillo de seis miembros, las tres cadenas laterales del anillo se alquilan para formar un intermedio y, finalmente, la lactona sesquiterpénica que contiene un puente peroxi se sintetiza en el anillo. Xu Xingxiang et al. informaron sobre la vía de síntesis química de la artemisinina en 1986. La síntesis utiliza R-()-2 vainillina como materia prima y sintetiza la artemisinina en catorce pasos.

Biosíntesis

La biosíntesis de sesquiterpenos como la artemisinina se lleva a cabo en el citoplasma. La vía pertenece a la vía del metabolismo de los isoprenoides vegetales y se puede dividir en tres pasos principales: Se forma FPP. a partir del ácido acético se sintetizan sesquiterpenos y luego se lactonizan para formar artemisinina. : FPP → 4,11-dieno sesquiterpeno → ácido artemisínico → ácido dihidroartemisínico → peróxido de ácido dioxiartemisínico → artemisinina. Es muy probable que la tecnología de síntesis de artemisinina llevada a cabo en los sistemas de cultivo de yemas de Artemisia annua, raíces peludas de Artemisia annua y Artemisia annua rhizogenes Agrobacterium se aplique a la producción industrial.

Dosificación

Dosificación para el tratamiento de enfermedades

① Para controlar los síntomas de la malaria (incluida la malaria vivax y la malaria falciparum resistente a la cloroquina), tabletas de artemisinina de 1,0 g para las primeras tiempo, 0,5 g después de 6 a 8 horas, 0,5 g cada uno el segundo y tercer día. La dosis del supositorio es de 600 mg la primera vez, 600 mg después de 4 horas y 400 mg cada uno el segundo y tercer día.

② Para malaria cerebral falciparum, suspensión acuosa de artemisinina, la primera dosis es de 600 mg, inyección intramuscular, y el segundo y tercer día, inyección intramuscular de 150 mg cada una.

③ Para el lupus eritematoso sistémico o lupus eritematoso discoide, tomar 0,1 g por vía oral cada vez, dos veces al día durante el primer mes, 0,1 g cada vez, tres veces al día en el segundo mes y el tercero 0,1 g cada vez, 4 veces al día.

Administración rectal

0,4-0,6 g una vez, 0,8-1,2 g al día.

Inyección intramuscular profunda

200 mg por primera vez, 100 mg nuevamente después de 6-8 horas, 100 mg por cada inyección intramuscular en el segundo y tercer día, dosis total 500 mg (no grave en el 4º día) Dé otros 100 mg). Utilizar durante 3 días consecutivos, inyección intramuscular de 300 mg diarios, dosis total 900 mg. En el caso de los niños, se deben inyectar 15 mg/kg en un plazo de 3 días según el método anterior.

Administración oral

Tomar 1g primero, luego 0,5g de 6 a 8 horas después, 0,5g cada uno el 2º y 3º día, el curso del tratamiento es de 3 días, la cantidad total es de 2,5 g. Para los niños, se deben tomar 15 mg/kg en un plazo de 3 días según el método anterior.

Efectos secundarios

1 Hay náuseas leves, vómitos y diarrea, etc., que pueden volver a la normalidad rápidamente sin tratamiento.

2 Cuando el lugar de la inyección es poco profundo, puede causar fácilmente dolor local y bultos duros.

3 Los pacientes individuales pueden experimentar una elevación transitoria de las transaminasas y una erupción leve.

4 Las mujeres al inicio del embarazo deben utilizarlo con precaución.