¿Cómo se causa la enfermedad de Parkinson?
La causa de la enfermedad de Parkinson idiopática aún no está clara. Algunas enfermedades degenerativas del sistema nervioso central con síntomas de la enfermedad de Parkinson ocurren principalmente en diferentes partes del sistema nervioso central y tienen otras características clínicas, por lo que pueden denominarse enfermedad de Parkinson sintomática, como la parálisis supranuclear progresiva (PSP) y el temblor de la sustancia negra (). SND). Enfermedades o factores como el síndrome de Shy-Drager (SDS) y la atrofia olivopontocerebelosa (OPCA) pueden producir síntomas clínicos similares a los de la EP. La enfermedad es causada por infecciones y fármacos (bloqueadores de dopamina, etc.). ), venenos (MPTP, monóxido de carbono, manganeso, etc.), vasculares (múltiples infartos cerebrales) y traumatismos cerebrales, clínicamente denominados síndrome de Parkinson.
Hasta ahora, la causa de la EP sigue sin estar clara y las investigaciones actuales tienden a estar relacionadas con una combinación de factores como el envejecimiento, la susceptibilidad genética y la exposición a toxinas ambientales.
1) Envejecimiento: La enfermedad de Parkinson se presenta principalmente en personas de mediana edad y ancianos, y rara vez ocurre antes de los 40 años, lo que sugiere que el envejecimiento está relacionado con la enfermedad. Se descubrió que las actividades de las neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra, la tirosina oxidasa y la dopa descarboxilasa y los niveles de transmisores de dopamina estriatal disminuyeron gradualmente con la edad después de los 30 años. Sin embargo, sólo un pequeño número de personas mayores padecen esta enfermedad, lo que indica que la degeneración fisiológica de las neuronas dopaminérgicas no es suficiente para causar la enfermedad, y el envejecimiento es sólo un factor desencadenante de la enfermedad.
2) Factores ambientales: Estudios epidemiológicos han encontrado que la prevalencia de la enfermedad de Parkinson varía de una región a otra, por lo que la gente sospecha que puede haber algunas sustancias tóxicas en el ambiente que dañan las neuronas del cerebro.
3) Susceptibilidad genética. En los últimos años, se descubrió una mutación Alα53THr en el gen homonuclear en pacientes con enfermedad de Parkinson familiar, pero no se ha confirmado muchas veces desde entonces.
4) Herencia familiar: los científicos médicos han descubierto en la práctica a largo plazo que la enfermedad de Parkinson parece tener una tendencia a agruparse en familias, y la tasa de incidencia de familiares con la enfermedad de Parkinson es mayor que la de las personas normales. .
En la actualidad, se cree generalmente que la enfermedad de Parkinson no es un único factor sino que puede implicar muchos factores. Los factores genéticos aumentan la susceptibilidad a la enfermedad de Parkinson. Sólo a través de interacciones con factores ambientales y el envejecimiento, y a través de mecanismos como el estrés oxidativo, la insuficiencia mitocondrial, la sobrecarga de calcio, la toxicidad de los aminoácidos excitadores, la apoptosis y las anomalías inmunes, una gran cantidad de neuronas dopaminérgicas en la sustancia negra se degeneran y se pierden.
(2) Patogénesis
1. La patogénesis es muy compleja y puede estar relacionada con los siguientes factores.
(1) Envejecimiento: la EP ocurre principalmente en personas de mediana edad y ancianas, y es rara antes de los 40 años, lo que sugiere que el envejecimiento está relacionado con la enfermedad. Se descubrió que después de los 30 años, las actividades de las neuronas DA, la tirosina hidroxilasa (TH) y la dopa descarboxilasa (DDC) en la sustancia negra, el transmisor DA en el cuerpo estriado disminuían año tras año y la densidad de DAD1 y D2 Los receptores disminuyeron, pero después de todo, las personas mayores con EP son una minoría. Esto muestra que la degeneración fisiológica de la neurona DA no es suficiente para causar esta enfermedad. De hecho, sólo cuando las neuronas DA de la sustancia negra disminuyen en más del 50% y el transmisor de DA estriado disminuye en más del 80%, aparecerán los síntomas clínicos de la EP. El envejecimiento es solo un factor desencadenante de la EP.
(2) Factores ambientales: las encuestas epidemiológicas muestran que la exposición prolongada a pesticidas, herbicidas o ciertos químicos industriales pueden ser factores de riesgo para la EP. A principios de la década de 1980, algunos drogadictos en California, EE. UU., abusaron de un derivado neurotóxico de piridina, la 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina (MPTP). Hay algunos cambios patológicos similares a la EP primaria. Síntomas y respuestas al tratamiento farmacológico, etc. , la inyección de MPTP en monos también tiene efectos similares. El MPTP neurotóxico y algunos pesticidas y herbicidas pueden inhibir la actividad de la NADH-CoQ reductasa (complejo I) en la cadena respiratoria mitocondrial de la sustancia negra, reducir la producción de ATP, aumentar la producción de radicales libres y provocar la degeneración y muerte de las neuronas DA. Hay una importante peroxidación lipídica en la sustancia negra de la EP y el glutatión reducido se reduce significativamente, lo que sugiere que los mecanismos antioxidantes y los trastornos del estrés oxidativo pueden estar relacionados con la EP.
(3) Factores genéticos: Alrededor del 10% de los pacientes tienen antecedentes familiares, herencia autosómica dominante o recesiva, y el resto padece EP esporádica.
Los estudios de consistencia gemela han demostrado que algunos jóvenes (
(4) Estrés oxidativo y generación de radicales libres: los radicales libres pueden causar peroxidación lipídica (LPO) de ácidos grasos insaturados, que puede dañar oxidativamente las proteínas y el ADN, lo que lleva a Debido al aumento de la actividad de la monoaminooxidasa B (MAO-B), los pacientes con EP pueden producir grupos OH excesivos y dañar la membrana celular. Al mismo tiempo, los productos de oxidación de la DA en la sustancia negra pueden polimerizarse. Para generar neuromelanina, la neuromelanina se puede combinar con el hierro para producir la reacción de Fenton y generar OH. En circunstancias normales, hay suficientes sustancias antioxidantes en las células, como el glutatión (GSH) y la glutatión peroxidasa (GSH-) en el cerebro. , superóxido dismutasa (SOD). Los radicales libres generados por la oxidación de DA no producen estrés oxidativo, lo que garantiza que estén protegidos del daño de los radicales libres. La reducción de GSH y LPO se reduce en la sustancia negra de los pacientes con EP. Fe2) aumenta y el contenido de ferritina disminuye, lo que hace que la sustancia negra sea susceptible al estrés oxidativo.
(5) Disfunción mitocondrial: en los últimos años se ha descubierto que la disfunción mitocondrial desempeña un papel importante en la patogénesis de la EP. La comprensión de la disfunción mitocondrial en pacientes con EP surge del estudio del mecanismo del MPTP, que causa la enfermedad de Parkinson al inhibir la actividad del complejo I de la cadena respiratoria mitocondrial en la sustancia negra. Experimentos in vitro han confirmado que el MPP, el componente activo de la enfermedad. MPTP, puede reducir la actividad de las células MES23.5. El potencial de membrana mitocondrial (δ ψ m) aumenta la producción de radicales libres de oxígeno. La actividad del complejo I en las mitocondrias de la sustancia negra en pacientes con EP se puede reducir entre 32 y 38. La actividad reducida del complejo α aumenta significativamente la sensibilidad de las células de la sustancia negra al daño de los radicales libres. No se encontraron cambios en la actividad del complejo I en la sustancia negra de pacientes con atrofia sistémica y parálisis supranuclear progresiva, lo que sugiere que la disminución de la actividad del complejo I en el. La sustancia negra de los pacientes con EP puede ser un cambio relativamente específico en la EP y la existencia de disfunción mitocondrial en pacientes con EP puede estar relacionada con factores genéticos y ambientales. Se sugiere que los pacientes con EP tienen mutaciones en el ADN mitocondrial. y traducido tanto por el genoma nuclear como por el mitocondrial. Cualquier defecto en los fragmentos de estos dos genes afectará la función del complejo I.
(6) Efectos excitotóxicos: algunos autores encontraron que el contenido de aminoácidos excitadores (glutámicos). ácido, ácido aspártico) en el cuerpo estriado de modelos de monos con PD preparados por MPTP aumentó significativamente si la concentración de glutamato en el espacio extracelular era anormal. Si aumenta, sobreestimulará los receptores y producirá efectos tóxicos obvios en el sistema nervioso central. Los experimentos con animales han descubierto que la inyección de una pequeña cantidad de glutamato en el cerebro puede causar necrosis de neuronas grandes. La neurotoxicidad del glutamato actúa a través de los receptores, la excitotoxicidad mediada por el receptor NMDA está relacionada con la degeneración de las neuronas DA. las células nerviosas activando los receptores NMDA para producir óxido nítrico (NO) y liberar más aminoácidos excitadores, agravando aún más los nervios.
(7) Efectos citotóxicos del calcio: el envejecimiento humano puede ir acompañado de un aumento del calcio libre intracelular. La concentración de Ca2, una disminución de la actividad Ca2/Mg2-ATPasa y una disminución de la capacidad de almacenamiento de calcio mitocondrial afectan muchas funciones importantes de las neuronas, como el mantenimiento del citoesqueleto, la función de los neurotransmisores, la síntesis de proteínas y la actividad enzimática mediada por Ca2. Las proteínas fijadoras de calcio, especialmente la proteína fijadora de calcio D28K dependiente de la vitamina D 28KD, pueden desempeñar un papel importante y están relacionadas con la activación de la ATPasa de calcio/magnesio, que tiene efectos neuroprotectores. Icopini y Christakos informaron que el contenido y la expresión de ARNm de Calbindina-D28K en la sustancia negra, el hipocampo y el núcleo del rafe dorsal de pacientes con EP eran significativamente más bajos que los de personas normales, lo que sugiere que la expresión reducida del gen Calbindina también puede conducir a citotoxicidad.
(8) Anomalías inmunes: Abramsky (1978) propuso que la aparición de la EP está relacionada con anomalías inmunes. Los estudios clínicos han encontrado que los pacientes con EP tienen una función inmune celular reducida y una actividad de interleucina-1 (IL-1) significativamente reducida. McRae-Degueurce et al. informaron la presencia de anticuerpos anti-neurona DA en el líquido cefalorraquídeo (LCR) de pacientes con EP. El plasma de PD y el LCR inhiben la función y el crecimiento de las neuronas dopaminérgicas del mesencéfalo de rata.
Después de que se inyectara estereotáxicamente IgG en sangre de pacientes con EP en la sustancia negra de ratas, la tirosina hidroxilasa (TH) y las neuronas dopaminérgicas se redujeron significativamente en la sustancia negra, lo que sugiere que pueden iniciar o participar en la activación de las células de la sustancia negra y el factor de necrosis tumoral. -Daño inmunomediado por -α (TNF-α), IL-6, factor de crecimiento epitelial (EGF) y factor de crecimiento de transferencia-α (TGF-α).
(9) Apoptosis: Las investigaciones muestran que la apoptosis, la deficiencia de radicales libres, las neurotoxinas y los factores neurotróficos están involucrados en la patogénesis de la EP. Agid (1995) examinó las características morfológicas y bioquímicas de la apoptosis de las neuronas DA en la sustancia negra de pacientes con EP y encontró que aproximadamente 5 neuronas en los cerebros de pacientes con EP tenían cambios patológicos característicos de la apoptosis y tenían receptores de TNF-α (α- TN-FR) y expresión del protooncogén bcl-2.
En general, se cree que la EP no es causada por un único factor, sino que puede ser causada por múltiples factores. Los factores genéticos aumentan la susceptibilidad a la enfermedad de Parkinson. Bajo los efectos combinados de los factores ambientales y el envejecimiento, el estrés oxidativo, la insuficiencia mitocondrial, la sobrecarga de calcio, la toxicidad de los aminoácidos excitadores y la apoptosis pueden causar la degeneración de las neuronas DA de la sustancia negra, lo que lleva a la enfermedad.
2. Cambios patológicos Los principales cambios patológicos en la EP son la degeneración y pérdida de las neuronas que contienen pigmentos. Las neuronas DA son más obvias en la sustancia negra pars compacta. Bajo el microscopio, las neuronas se reducen, la melanina desaparece en las células de la sustancia negra y los gránulos de melanina se esparcen libremente en los tejidos y macrófagos, acompañados de diversos grados de gliosis. El número de células de sustancia negra en personas normales disminuye con la edad. A la edad de 80 años, el número de células de sustancia negra disminuye de 425.000 a 200.000 y hay menos de 6.543.800 pacientes con EP. Cuando se presentan síntomas, se pierden más de 50 neuronas DA y también se pueden observar ligeros cambios en el locus coeruleus, el núcleo del rafe, el núcleo vagal dorsal, el globo pálido, el putamen, el núcleo caudado y el núcleo subtalámico.
La aparición de inclusiones eosinófilas y cuerpos de Lewy en el citoplasma de las neuronas residuales es una característica patológica importante de la enfermedad. Los cuerpos de Lewy son sustancias vítreas compuestas de proteínas citoplasmáticas con un núcleo denso rodeado por un halo filamentoso. A veces se pueden observar múltiples cuerpos de Lewy de diferentes tamaños en una célula, y se pueden ver alrededor de 65,438 00 células restantes, con sustancia negra, globo pálido, cuerpo estriado y locus coeruleus evidentes. y alfa-sinucleína.
3. Cambios neurobioquímicos Como dos neurotransmisores importantes en el cuerpo estriado, la DA y la acetilcolina (Ach) son antagonistas entre sí, y mantener su equilibrio juega un papel importante en la regulación de la actividad de los ganglios basales. La vía transmisora de DA en el cerebro es principalmente el sistema nigroestriatal. Las neuronas DA en la sustancia negra pars compacta absorben L-tirosina del torrente sanguíneo y se forma la acción de la tirosina hidroxilasa (TH) intracelular L-dopa (; DDC) produce dopamina (DA). La DA actúa sobre las neuronas postsinápticas del putamen y del núcleo caudado a través del tracto nigroestriatal y finalmente se descompone en ácido homovanílico (HVA).
Debido a la reducción de TH y DDC en la enfermedad de Parkinson idiopática, la producción de DA se reduce (la producción de L-dopa a partir de L-tirosina se reduce y la producción de DA se reduce). La inhibición de la monoaminooxidasa B (MAO-B) puede reducir el catabolismo de DA en las neuronas y aumentar el contenido de DA en el cerebro. Los inhibidores de la catecol-O-metiltransferasa (COMT) pueden reducir el metabolismo periférico de la levodopa y mantener concentraciones plasmáticas estables de levodopa.
Los pacientes con EP tienen degeneración y pérdida de neuronas DA en la sustancia negra, degeneración de la vía DA nigra-estriatal y una disminución significativa en el contenido de DA estriatal (> 80), lo que resulta en una función del sistema Ach relativamente hiperactiva. y aumento del tono muscular, la base bioquímica de síntomas motores como la disminución del ejercicio. En los últimos años, se ha descubierto que el contenido de DA en el sistema límbico-mesencefálico y en el sistema cortical-mesencefálico también se reduce significativamente, lo que puede provocar trastornos de las actividades neuronales de alto nivel, como retraso mental, anomalías emocionales y de comportamiento, y trastornos del habla. El grado de reducción del transmisor DA es consistente con la gravedad de los síntomas del paciente.
En las primeras etapas de la enfermedad, debido al aumento de las tasas de recambio de DA (compensación presináptica) y la hipersensibilidad de los receptores de DA después de la denervación (compensación postsináptica), los síntomas clínicos pueden no ser obvios (fase de compensación) y, a medida que avanza la enfermedad, A medida que avanza la enfermedad y Aparecen los síntomas típicos de la EP (fase de descompensación), aparecen otros neurotransmisores o neuropéptidos en los ganglios basales, como noradrenalina (NE), 5-hidroxitriptamina (5-HT), sustancia P (SP) y encefalinas.