En zoología, ¿cómo se nombran las subespecies?
El 1 de diciembre de 2017, la principal revista académica internacional "Science" publicó un artículo de investigación realizado conjuntamente por el grupo de investigación de la Universidad de Ciencia y Tecnología de China y el grupo de investigación de Wang de la Universidad Agrícola de Nanjing. . Este estudio revela por primera vez la estructura de resolución casi atómica del complejo ATR-ATRIP, revela el mecanismo molecular de la activación de la quinasa ATR y sienta una base estructural para el desarrollo de nuevos inhibidores de la quinasa ATR para el tratamiento de tumores. El resultado de esta investigación lleva su nombre. 3.9 ?Estructura del complejo de levadura Mec1-Ddc2, el homólogo humano? El profesor asociado de ATR-ATRIP Wang Xuejuan es el primer autor del artículo y el profesor Cai Gang es el autor correspondiente del artículo.
El mantenimiento de la estabilidad del genoma es la base de todas las actividades de la vida. Sin embargo, el daño extenso del ADN y el estrés de replicación causado por diversos factores exógenos y endógenos constituyen una fuente importante de inestabilidad genómica. La quinasa ATR es responsable de iniciar la respuesta celular y reparar la inestabilidad genómica. Una vez que se detectan el daño en el ADN y la presión de la horquilla de replicación, la quinasa ATR se activa rápidamente, fosforila directamente más de 1000 sustratos importantes en las células (incluidas proteínas codificadas por p53, proteínas reguladoras del ciclo celular, etc.) y regula el genoma a escala global. estabilidad. ATR y su vía de señalización son muy importantes para la estabilidad del genoma, la aparición, el desarrollo y el tratamiento de tumores. La supervivencia de los eucariotas depende estrictamente de la actividad de la ATR quinasa; sin embargo, el mecanismo molecular específico de la activación de la ATR quinasa no está claro.
La inestabilidad genómica y la mutación son una característica básica de las células tumorales, que suelen ir acompañadas de un gran número de defectos funcionales en la estabilización y reparación del ADN genómico. Por tanto, las células cancerosas son más dependientes de la quinasa ATR. Una gran cantidad de datos experimentales preclínicos y funcionales muestran que los inhibidores de la quinasa ATR pueden matar directa y eficientemente las células tumorales. Además, la quimioterapia y la radioterapia convencionales agravan aún más la inestabilidad genómica de las células tumorales, y la inhibición de la actividad ATR puede mejorar sinérgicamente el efecto del tumor convencional; tratamientos sobre el cáncer. Actividad de destrucción celular. Por tanto, los inhibidores de la quinasa ATR tienen importantes perspectivas de aplicación en el tratamiento del cáncer. Actualmente, dos inhibidores de ATR han entrado en ensayos clínicos, pero es necesario mejorar la especificidad y estabilidad de los inhibidores existentes. El desarrollo de nuevos inhibidores de ATR tiene un importante valor de aplicación clínica y significado en el tratamiento de tumores.
¿El equipo del profesor Cai Gang analizó con éxito la estructura de resolución casi atómica (¿3,9?) que se encuentra en las células. ATR existe como un homodímero del heterodímero ATR-ATRIP. ¿Identificar los ATR directamente relacionados con la activación de ATR? El dominio PRD y la espiral auricular constituyen la interfaz más importante de los homólogos de ATR-ATR y ATRIP-ATRIP; los dominios PRD y Bridge se identificaron como sitios reguladores clave para las funciones biológicas de ATR, y estos dos sitios reguladores clave se encontraron altamente. conservado entre las quinasas mTOR, ATM y DNA-PKcs. Se revela claramente que el bucle de activación (bucle de activación) de la ATR quinasa está anclado por su dominio PRD a través de interacciones hidrófobas específicas, de modo que queda bloqueado en el estado a activar. Las proteínas activadoras específicas de ATR pueden utilizar sus residuos hidrofóbicos altamente conservados para aliviar competitivamente la inhibición del bucle de activación por PRD y activar rápidamente la quinasa ATR. Este logro no sólo revela el mecanismo molecular de la activación de la quinasa ATR, sino que también tiene una gran importancia científica para ayudar a dilucidar el mecanismo regulador de la estabilidad del genoma. También reveló que los sitios reguladores como PRD y Bridge on ATR quinasa pueden usarse para guiar el diseño de nuevos inhibidores de la ATR quinasa, proporcionando una base estructural importante para el desarrollo de nuevos fármacos para el tratamiento de tumores.
Datos de referencia
Redes biológicas. Red de biología [hora de cita 2017-12-20]