¿Cuáles son los tratamientos para la hipertensión pulmonar primaria?

(1) Tratamiento

Sufrir hipertensión pulmonar primaria hace 30 años era catastrófico y el pronóstico muy desalentador. Hoy en día, con un diagnóstico temprano y un tratamiento oportuno, alrededor del 10% al 20% de los pacientes pueden detener la progresión de su enfermedad o incluso recuperarse hasta cierto punto.

Objetivo del tratamiento: debido a que la causa de la hipertensión pulmonar primaria no está clara, el tratamiento es de naturaleza empírica. Teniendo en cuenta las características histológicas, los componentes de la "hipertensión pulmonar primaria" incluyen tromboembolismo, plexopatía, oclusión de las venas pulmonares y otras enfermedades. El tratamiento debe centrarse principalmente en aspectos como la vasoconstricción, el daño de la íntima, la trombosis y la insuficiencia cardíaca, con el objetivo de restaurar la tensión, la resistencia y la presión de los vasos sanguíneos pulmonares, mejorar la función cardíaca, aumentar el gasto cardíaco y mejorar la calidad de vida. Las opciones pueden reducir o eliminar la hiperplasia de la íntima, la hipertrofia de la media e incluso cambios morfológicos más graves. El tratamiento adecuado debe incluir pruebas de vasorreactividad aguda y tratamiento farmacológico a largo plazo.

1. Vasodilatadores Se especula que los cambios en el tono vascular pulmonar juegan un papel importante en el aumento de la resistencia vascular pulmonar en al menos algunos casos de hipertensión pulmonar primaria. La opinión común actual es que el daño de la íntima ocurre primero en las arteriolas pulmonares y luego el músculo liso cambia. Hay tres posibilidades para el proceso: ① El daño principal es en las células endoteliales vasculares pulmonares. El endotelio proliferado causa vasoconstricción o liberación. sustancias vasoconstrictoras. O interactúa con las plaquetas para aumentar la producción de tromboxano A2, evitando que el endotelio produzca sustancias vasodilatadoras, como epoprostenol (prostaciclina) o factores de relajación endotelial ② El cambio inicial es una vasoconstricción pulmonar grave y duradera con daño endotelial. y qué consecuencias fisiopatológicas conducen a la hipertensión pulmonar, cualquier tratamiento que pueda reducir la tensión de las arteriolas pulmonares es beneficioso.

(1) Determinación de la reactividad vascular pulmonar: generalmente se cree que la vasoconstricción siempre existe en la íntima o el músculo liso de las lesiones iniciales en la etapa temprana de la enfermedad, y el tratamiento con vasodilatadores puede reducir la contracción. En las últimas etapas de la enfermedad, debido a la fibrosis de la íntima y a la fibrosis o trombosis media hipertrófica, que limita la expansión y reactividad de los vasos sanguíneos, la respuesta al tratamiento es pobre o incluso contradictoria. Por lo tanto, en pacientes con hipertensión pulmonar primaria, si es posible, se debe realizar un cateterismo cardíaco derecho para detectar reactividad vascular pulmonar antes de determinar el tratamiento vasodilatador a largo plazo.

① Prueba de drogas aguda: una prueba de drogas ideal debe proporcionar la siguiente información: A. Si hay vasoconstricción pulmonar; B. Si hay un cambio estructural vascular pulmonar fijo C. Determinación del pronóstico; Seguridad de los fármacos vasodilatadores.

② Ensayos de fármacos agudos y efectos del tratamiento a largo plazo: los resultados de los ensayos agudos pueden predecir con mayor precisión la eficacia a largo plazo de los pacientes.

③ Si existen cambios estructurales vasculares pulmonares fijos: aunque se considera que la falta de respuesta a los vasodilatadores tiene una enfermedad vascular pulmonar progresiva, la falta de respuesta también puede deberse a daño endotelial o insuficiencia vascular, que puede No siempre es así. Se trata de una obstrucción fija de la estructura vascular. No obstante, los vasodilatadores pueden diferenciar la obstrucción de la lesión endotelial al provocar cambios hemodinámicos.

④ Respuesta aguda a vasodilatadores y juicio pronóstico: Se siguió a un grupo de pacientes durante 2 años, y se encontró que aquellos que respondieron bien a la prueba aguda tuvieron un tiempo promedio de supervivencia mayor que aquellos que sí lo hicieron. no responder. Algunos autores también compararon y observaron la relación entre la reactividad vascular, el pronóstico y la morfología en 15 pacientes con hipertensión pulmonar primaria. El seguimiento promedio fue de 22 meses. Los resultados mostraron que 6 casos se estabilizaron o mejoraron; En el grupo de mejoría estable, la íntima representó (10,1 ± 7,7) % del área transversal de la pared arterial, mientras que en el grupo de empeoramiento y muerte, fue (25,6 ± 15,8) %.

⑤Seguridad de los ensayos agudos de vasodilatadores: el riesgo de cateterismo cardíaco derecho en pacientes con hipertensión pulmonar primaria es relativamente bajo. No hubo muertes en 187 exámenes de diagnóstico en el Estudio Prospectivo Nacional de EE. UU. Se notificaron otros 417 casos y 2 murieron durante los ensayos agudos con vasodilatadores, con una tasa de mortalidad inferior al 0,5%. Los efectos secundarios comunes durante el ensayo incluyen hipotensión sistémica, aumento paradójico de la presión de la arteria pulmonar y una mayor disminución de la presión parcial de oxígeno. La mayoría de ellos se recuperarán de forma natural después de suspender el fármaco.

⑥ Respuesta hemodinámica en ensayos agudos de vasodilatadores: Casi todos los fármacos utilizados para tratar la hipertensión pulmonar primaria se derivan de fármacos antihipertensivos. De hecho, la dosis de los vasodilatadores pulmonares está determinada principalmente por la disminución de la presión arterial sistémica. Hasta ahora, excepto el oxígeno y el óxido nítrico, ningún otro fármaco puede actuar selectivamente sobre la circulación pulmonar. Desafortunadamente, las pruebas de inhalación aguda de oxígeno generalmente no tienen una respuesta obvia a la hipertensión pulmonar primaria.

La concentración comúnmente utilizada de inhalación de óxido nítrico es de 20 a 40 ppm, de 15 a 30 minutos, y la mayoría tiene buenas respuestas.

Los vasodilatadores suelen provocar tres tipos de reacciones hemodinámicas, una de las cuales puede ser beneficiosa y dos pueden ser peligrosas. A. Los pacientes con buena respuesta tienen dilatación de la arteria pulmonar y del lecho vascular de la arteria sistémica, aumento del gasto cardíaco, disminución significativa de la presión de la arteria pulmonar y ligera disminución de la presión arterial sistémica. B. Los pacientes con respuesta adversa tienen dilatación de la arteria corporal, pulmonar fija; arteria, y no hay aumento en el gasto cardíaco, la presión arterial del cuerpo cae bruscamente; C. Otro tipo de reacción adversa es la expansión de las arterias del cuerpo, aumento del gasto cardíaco, dilatación insuficiente de los vasos sanguíneos pulmonares y agravamiento adicional de la hipertensión pulmonar. Sólo se puede considerar una buena respuesta si la presión de la arteria pulmonar cae al menos un 22% y la resistencia vascular pulmonar cae un 36%.

Como fármaco guía para la terapia vasodilatadora, la prostaglandina (PGI2, PGE1) puede ser un mejor fármaco experimental agudo. Tiene una respuesta hemodinámica rápida, una vida media corta y un tiempo de acción de sólo 5%. 10 minutos. También están disponibles nifedipina e hidralalazina.

(2) Respuesta hemodinámica a largo plazo a los vasodilatadores: la respuesta hemodinámica aguda a los vasodilatadores puede predecir el pronóstico a largo plazo de los pacientes con hipertensión pulmonar primaria y también puede proporcionar información básica sobre los cambios histológicos. , pero no existen estudios prospectivos y controlados sobre si el uso prolongado de vasodilatadores puede prolongar la vida de los pacientes. Para los pacientes que responden bien al tratamiento a largo plazo con vasodilatadores, la prueba aguda no debe realizarse sin una disminución de la resistencia vascular pulmonar. El tratamiento crónico de pacientes en ensayos de fármacos reducirá los riesgos del consumo de drogas y aportará beneficios potenciales.

Kreiner observó aleatoriamente los efectos hemodinámicos agudos de 7 fármacos diferentes (nifedipino, amrinona, isoproterenol, diltiazem, prostaglandina, bisulfito) en 8 pacientes con hipertensión arterial pulmonar inexplicable y nitroglicerina. El criterio para una buena respuesta es una disminución de la resistencia vascular pulmonar superior al 30% del valor inicial. Los resultados generales fueron que la resistencia vascular pulmonar disminuyó del (9±12)% con nitroglicerina al (38±23)% con prostaglandinas. La respuesta individual a cada fármaco y la variabilidad interindividual en respuesta al mismo fármaco son impredecibles. El fármaco que mejor respondió fue la prostaglandina (5 casos); los fármacos que no respondieron fueron la dihidralazina y la nitroglicerina (0 casos). Dos pacientes no respondieron a todos los medicamentos. Hubo ***16 casos en los que la resistencia vascular pulmonar disminuyó en más del 30%. La presión promedio de la arteria pulmonar disminuyó de 6,54±1,10 a 5,24±0,85 kPa (49,1±8,2 a 39,4±6,4) mmHg; el índice cardíaco aumentó de 2,5±0,6/(min·m2) a 3,4±0,81/(min·m2) Los resultados Ver Tabla 3.

En términos de efectos hemodinámicos generales, el diltiazem, el inhibidor de la síntesis de tromboxano (CGS13080) y el verapamilo (verapamilo) tienen poca eficacia, mientras que el isoproterenol no es eficaz en el uso a largo plazo. Puede mejorar el estado hemodinámico, pero sí lo es. a menudo intolerable debido a los efectos secundarios. Aunque la infusión intravenosa crónica de prostaglandinas puede mejorar la resistencia física de los pacientes, es incómoda de usar y a menudo conduce a complicaciones como infecciones. La nifedipina y el diltiazem funcionan mejor. El uso combinado de vasodilatadores puede potenciar los efectos terapéuticos de los fármacos y reducir los efectos secundarios. Los pacientes que toman vasodilatadores durante un período prolongado deben someterse a reexámenes hemodinámicos periódicos para determinar si deben continuar tomando el medicamento.

Los vasodilatadores se han utilizado para tratar la hipertensión pulmonar primaria durante más de 40 años y se han utilizado una variedad de fármacos. A continuación se presenta la clasificación de los fármacos más utilizados.

①Estimulantes de los receptores adrenérgicos β: 10 mg de isoproterenol por vía sublingual generalmente solo reducen la resistencia vascular pulmonar, mientras que la presión de la arteria pulmonar permanece sin cambios o incluso aumenta, debido al aumento del gasto cardíaco. Por lo tanto, un pequeño número de pacientes también puede hacerlo. observar una disminución simultánea de la resistencia y la presión vascular pulmonar. El uso prolongado puede mejorar la hemodinámica, pero las complicaciones como palpitaciones cardíacas, temblores y angina de pecho a menudo impiden el uso persistente. El fármaco puede mejorar los síntomas pero no puede prolongar la vida. Ha sido reemplazado por otros vasodilatadores.

②Bloqueadores de los receptores adrenérgicos α: la fentolamina reduce moderadamente la presión y la resistencia de la arteria pulmonar, pero puede inducir hipotensión ortostática. La fenoxibenzamina es un bloqueador de los receptores α-adrenérgicos de acción prolongada que también reduce la presión y la resistencia de la arteria pulmonar.

③Bloqueadores de los canales de calcio: los más utilizados son la nifedipina, el diltiazem y sus formas farmacéuticas de acción prolongada, que pueden reducir la presión y la resistencia de la arteria pulmonar en reposo y durante el ejercicio, y son más eficaces que la hidralazina para afectar la presión de la circulación sistémica. . más pequeño.

El efecto vasodilatador agudo del nifedipino es mayor que el del diltiazem. Aunque puede empeorar aún más la relación ventilación/perfusión, debido al aumento del gasto cardíaco, también aumentan la presión parcial de oxígeno en sangre venosa mixta y la presión parcial de oxígeno en sangre arterial. , que mejora la capacidad de ejercicio. En ocasiones muestra cierto efecto inhibidor en pacientes con disfunción cardíaca. Algunas personas también defienden que aquellos que responden bien a la prueba de prostaciclina PGl2 deben recibir grandes dosis de diltiazem (hasta 480 a 720 mg/día).

④ Vasodilatadores que actúan directamente sobre el músculo liso:

A. Diazóxido: puede reducir la presión y la resistencia de la arteria pulmonar, mejorar los síntomas y la hemodinámica, y puede administrarse por vía intravenosa en dosis grandes a graves. pacientes Después de la administración, la frecuencia cardíaca, el gasto cardíaco y la presión de la arteria pulmonar aumentaron, y también se produjo una disminución significativa en la presión de la circulación sistémica. Se ha informado que la administración oral a largo plazo puede reducir la presión de la arteria pulmonar, pero también puede provocar edema periférico, diabetes, hipotensión ortostática, hirsutismo, náuseas, vómitos, etc.

B. Hidralazina: Dado que se informó que la administración oral de este fármaco reduce la resistencia vascular pulmonar en reposo y en ejercicio, se ha utilizado clínicamente. El efecto es bueno en casos leves, pero reduce la presión de la arteria pulmonar. en pacientes graves es insatisfactorio y puede provocar una disminución significativa de la presión arterial sistémica.

⑤ Prostaglandinas (PGI1, PGE1, 2): aunque no son vasodilatadores pulmonares selectivos, pueden reducir la resistencia de la circulación pulmonar y la presión de la arteria pulmonar, aumentar el gasto cardíaco y no empeorar la relación ventilación pulmonar/flujo sanguíneo, lado Los efectos son relativamente pequeños. Epoprostenolsodio es una preparación de prostaciclina. Se ha informado que participaron 23 unidades, de las cuales 19 unidades *** proporcionaron los resultados de más de 500 pacientes con hipertensión pulmonar primaria que tomaban epoprostenol (aunque el artículo tiene ciertas limitaciones, pero aún tiene un valor de referencia). . Entre los 18 y los 40 años, el 32% de los pacientes inhalaron NO para las pruebas agudas de drogas. Unos pocos utilizaron antagonistas del calcio, adenosina, epoprostenol y prostaglandina E1, y también utilizaron oxígeno, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina o su agente inhibidor. Los criterios para una reacción de prueba positiva son una disminución de la presión de la arteria pulmonar >20%, un aumento del gasto cardíaco >20% y una disminución de la resistencia vascular pulmonar >20% o 30%. La tasa de reacción positiva varía de una unidad a otra. , oscilando entre el 10% y el 75%, con un valor mediano del 30%. La dosis inicial de epoprostenol para tratamiento a largo plazo es de (2±1)ng/(kg·min), con un incremento diario promedio de 1 a 2ng/(kg·min), y la dosis promedio al alta es de (6,5± 2,5)ng/(kg·min)min). El tiempo promedio de tratamiento a largo plazo fue (3 ± 1) semanas, la dosis mediana fue de 8 ng/(kg·min) y la máxima fue de 270 ng/(kg·min). El 70% de la condición de los pacientes continuó mejorando. Los primeros efectos secundarios incluyen náuseas, dolor de cabeza, palpitaciones, diarrea, enrojecimiento, dolor de mandíbula e hipotensión. Del 10% al 90% de los pacientes toman vasodilatadores orales al mismo tiempo, los más utilizados son bloqueadores de los canales de calcio, todos son anticoagulantes convencionales y el 90% utiliza warfarina. Nueve unidades realizaron revisión del cateterismo cardíaco derecho, con un tiempo promedio de seguimiento de (7,5 ± 3,8) meses. La presión promedio de la arteria pulmonar disminuyó entre un 15% y un 25%, la resistencia vascular pulmonar promedio disminuyó >25% y la cardíaca. la producción aumentó >25%. Sólo alrededor del 20% de 500 pacientes que recibieron tratamiento a largo plazo con epoprostenol lograron efectos a largo plazo con el tratamiento con bloqueadores de los canales de calcio. En los últimos 10 años, se ha demostrado que la infusión intravenosa a largo plazo de epoprostenol (prostaciclina) puede ser más eficaz en pacientes con hipertensión pulmonar primaria que no responden al tratamiento con bloqueadores de los canales de calcio.

⑥Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina: como el captopril, que tiene poco efecto hemodinámico agudo y una eficacia insatisfactoria a corto plazo. Sin embargo, los estudios han encontrado que en pacientes con hipertensión arterial pulmonar primaria, aumenta la expresión de enzimas convertidoras en el endotelio vascular pulmonar y la capa media, y aumenta la expresión neuroendocrina, lo que indica que la angiotensina II puede estar involucrada en la formación de hipertensión arterial pulmonar primaria. , se necesitan inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina para tratar la hipertensión arterial pulmonar primaria. Parece lógico que la hipertensión pulmonar aguda no necesariamente produzca vasodilatación pulmonar aguda. Al inhibir la actividad de la enzima convertidora de angiotensina, reduce el contenido de angiotensina II en los tejidos y en la sangre circulante, al tiempo que aumenta los niveles de bradicinina y prostaciclina, limitando la proliferación vascular y reduciendo los efectos neuroendocrinos en los vasos sanguíneos y el miocardio, afectando el curso. del proceso de la enfermedad.

⑦ Óxido nítrico (NO): Es un factor relajante de las células endoteliales (EDRF) y juega un papel importante en la regulación del tono de los vasos sanguíneos. Es un potente vasodilatador y mantiene un estado relativamente relajado del lecho vascular. . La pérdida de la función de producción de NO de las células endoteliales normales puede causar contracción de la arteria pulmonar y proliferación de células del músculo liso.

Recientemente, se informó que los niveles de óxido nítrico sintasa disminuyeron en pacientes con hipertensión arterial pulmonar primaria, lo que indica que la producción local insuficiente de NO puede ser parte del proceso de la enfermedad. También se encontró que cuanto más graves son los cambios vasculares pulmonares, menor es la NO sintasa; . Por lo tanto, la inhalación de NO se ha utilizado clínicamente como uno de los métodos importantes para el tratamiento de la hipertensión pulmonar primaria. El Hospital Cardiovascular Fuwai de Beijing observó la eficacia de la inhalación prolongada de NO en 9 pacientes con hipertensión pulmonar primaria. La concentración fue de 20 ppm, 4 horas al día durante 4 semanas. Los resultados: la presión de la arteria pulmonar disminuyó en un 11,8% y la cardíaca. la producción aumentó un 37,8%. No se encontraron clínicamente efectos tóxicos o secundarios obvios. Debido a que el NO inhalado es un vasodilatador pulmonar selectivo y casi no tiene efecto sobre la circulación sistémica, este método no tiene efectos secundarios evidentes en el tratamiento de la hipertensión pulmonar primaria en pequeñas dosis. El uso específico y la dosis de referencia de los medicamentos anteriores se muestran en la Tabla 4.

Ahora se sabe que los vasodilatadores pueden causar ciertos efectos secundarios, y se debe prestar especial atención a los pacientes con hipertensión pulmonar grave e inexplicable. Los efectos secundarios comunes incluyen: A. Disminución de la presión arterial sistémica; B. Aumento paradójico de la presión de la arteria pulmonar; C. Exacerbación de la hipoxemia; D. Deterioro de la función del corazón derecho, etc. Por lo tanto, se debe realizar una estrecha observación durante el proceso de medicación, especialmente durante la administración inicial o al aumentar la dosis.

2. Entre las diversas enfermedades incluidas en la hipertensión pulmonar que no pueden explicarse mediante la terapia anticoagulante, ya sea tromboembolismo pulmonar múltiple crónico, hipertensión pulmonar primaria verdadera u oclusión de la vena pulmonar, puede haber causas subyacentes para los pacientes. En caso de tromboembolismo o trombosis pulmonar primaria o secundaria, que aumentan la resistencia de la circulación pulmonar y la presión de la arteria pulmonar, la terapia anticoagulante puede ser apropiada, especialmente aquellos que son ineficaces en la terapia vasodilatadora. El anticoagulante oral comúnmente utilizado es la warfarina. La dosis inicial para adultos es de aproximadamente 3 a 4 mg. Posteriormente, la dosis se ajusta según el tiempo de protrombina, la actividad y el índice normalizado internacional. Está prohibido para personas con tendencia a sangrar o sangrar.

3. El pronóstico de los pacientes con hipertensión pulmonar primaria después de un trasplante de corazón-pulmón es malo. Sólo entre el 10% y el 20% de los pacientes mejoran y se estabilizan después del tratamiento con vasodilatadores, y menos de 1/3 sobreviven más. En particular, los pacientes con enfermedad avanzada y grave no tienen esperanzas de recibir un tratamiento conservador y, a menudo, son candidatos a un trasplante de corazón, pulmón o un solo pulmón. Las indicaciones específicas para el trasplante de corazón-pulmón en pacientes con hipertensión pulmonar primaria son un índice cardíaco inferior a 1,5 l/(kg·m2), una saturación de oxígeno en sangre venosa mixta inferior al 63% y una mala respuesta a las pruebas agudas de prostaglandinas. Butt y Higenbottam propusieron un tratamiento estratificado de la hipertensión pulmonar primaria: los pacientes con hipertensión pulmonar menos grave que responden a la terapia vasodilatadora aguda y aquellos con presión auricular derecha disminuida pueden usar bloqueadores de los canales de calcio, que pueden mejorar las posibilidades de supervivencia y los síntomas. Para los pacientes más graves, especialmente aquellos cuya saturación venosa mixta de oxígeno es inferior al 60% y cuyo índice cardíaco es inferior a 2 litros, se puede considerar la infusión intravenosa de prostaglandinas a largo plazo. Los pacientes más graves cuya presión auricular derecha aumenta más de 15 mmHg se consideran para un trasplante de pulmón o de corazón-pulmón. Los pacientes que no pueden aceptar prostaciclinas como iloprost deben recibir terapia anticoagulante.

4. El tratamiento de la insuficiencia cardíaca tiene cierto efecto en la prolongación de la vida del paciente, especialmente en la etapa inicial de la insuficiencia cardíaca. El método de tratamiento es el mismo que el de los pacientes con insuficiencia cardíaca general, excepto que el uso de vasodilatadores debe ser pequeño.

(2) Pronóstico

El pronóstico de los pacientes con hipertensión pulmonar primaria hace 30 años era catastrófico, con una supervivencia promedio de sólo 2 a 3 años después del inicio de los síntomas. Recientemente, a través de ensayos agudos y tratamientos a largo plazo con fármacos vasodilatadores, se ha descubierto que alrededor del 20% de los pacientes se han aliviado o dejado de progresar, lo que ha mejorado en cierta medida el pronóstico y el éxito del trasplante de pulmón único; tasa de supervivencia a largo plazo del trasplante de órganos, todo lo cual trae esperanza al tratamiento de pacientes con hipertensión pulmonar primaria.