Datos completos sobre la aldehído deshidrogenasa
Introducción básica Nombre chino: acetal deshidrogenasa Nombre en inglés: acetal deshidrogenasa CAS LoginNo. :9028-91-5 Propiedades: Reacción enzimática que contiene zinc: ¿cataliza la oxidación del acetaldehído para generar ácido acético? Posición: Introducción al cromosoma 12, estructura, propiedades, clasificación, distribución, función, mecanismo, evolución, metabolismo del etanol, introducción a la aldehído deshidrogenasa (ALDH) (EC 1. 2. 1.10) (CAS) cap 3 CHO+NAD+CoA → Acetil CoA+NADH+ H Se sabe que la acetaldehído deshidrogenasa humana está codificada por tres genes: ALDH1A1, ALDH2 y la estructura ALDH recientemente descubierta cisteína-302 es un nucleófilo y es el centro activo de la enzima. Los residuos de Cys en el citosol y las mitocondrias pueden reaccionar con la yodoacetamida marcada y la actividad enzimática después de la alquilación se ve afectada. Además, la secuencia adyacente Gln-Gly-Gln-Cys se conserva en las acetaldehído deshidrogenasas humanas y equinas, lo que indica que Cys-302 desempeña un papel importante en la actividad catalítica. La mutagénesis dirigida al sitio de la acetaldehído deshidrogenasa hepática mostró que el glutamato-268 también es un residuo necesario para la actividad catalítica. La actividad de la enzima mutante no puede restaurarse mediante la adición de otras bases universales, lo que sugiere que este residuo puede usarse para la activación inicial de cisteína-302 en la reacción en lugar de participar sólo en el paso de desacilación o transferencia negativa de hidrógeno. La acetaldehído deshidrogenasa acilada en bacterias forma un dímero bifuncional con la aldolasa del ácido 4-hidroxi-2-levulínico dependiente de metales. Este complejo es responsable del metabolismo de compuestos aromáticos tóxicos en las bacterias. La combinación de las dos unidades crea un canal hidrofóbico entre los centros activos, y los intermedios se transportan al otro extremo después de completar la reacción en un lado, mejorando la eficiencia catalítica y evitando reacciones secundarias. Una enzima que contiene zinc. Su molécula consta de dos subunidades, una ubicada en el centro activo de la enzima y la otra desempeña un papel en la estabilización de la estructura cuaternaria. En presencia de coenzima I, cataliza la reacción de deshidrogenación de algunos alcoholes, aldehídos y cetonas primarios o secundarios, incluido el etanol. La velocidad de deshidrogenación del n-butiraldehído, el aldehído cinámico y el benzaldehído es más rápida que la del acetaldehído. El hidrógeno eliminado es aceptado por el NAD, convirtiéndolo en coenzima I reducida. La actividad de la alcohol deshidrogenasa en suero es un indicador diagnóstico de daño a las células parenquimatosas en la hepatitis aguda. La actividad de las enzimas séricas en personas normales o pacientes sin enfermedad hepática secundaria es negativa. Categoría 1, espacio verde que lleva el nombre de la isoenzima Maldhh. La ALDH ubicada en el citosol se denominó ALDH1 y la ALDH ubicada en las mitocondrias se denominó ALDH2 2. Posteriormente, según el orden de disminución de la migración electroforética directa de ALDH y aumento del punto isoeléctrico, se denominaron ALDH 1, ALDH2. , ALDH3 y ALDI-Lt. 3. Según su ubicación subcelular, características estructurales y dinámicas y similitud de secuencias originales, las acetaldehído deshidrogenasas de mamíferos se pueden dividir en tres categorías: la primera es el tipo citoplasmático (ALD h1) y la segunda es el tipo mitocondrial (ALDH2). ), y el tercer tipo es la aldehído deshidrogenasa citoplasmática inducible y la aldehído deshidrogenasa microsomal inducible (como ALDH3). A partir de 2012, las dos primeras acetaldehído deshidrogenasas se han estudiado exhaustivamente y se ha descubierto que son eficaces para promover la oxidación de aldehídos alifáticos y aromáticos de cadena corta. Por el contrario, ha habido pocos estudios sobre acetaldehído deshidrogenasas de clase III, especialmente acetaldehído deshidrogenasas microsomales. Se ha encontrado aldehído deshidrogenasa microsomal en hígado de rata, intestino de conejo, hígado humano y leucocitos humanos, pero su mecanismo de acción no está claro. El gen de la acetaldehído deshidrogenasa se encuentra en el cromosoma 12 (12q24.2), y su polimorfismo principal es el rs671, que es el G1510A ubicado en el exón 12. El alelo normal se denomina ALDH2*1 y el alelo mutante de base única se denomina ALDH2*2. En la enzima traducida del gen mutado, el ácido glutámico en el residuo 487 se convierte en lisina, lo que produce una pérdida sustancial de actividad catalítica. ALDH2*2 se distribuye en diferentes razas de humanos, y se encuentra básicamente en asiáticos. Las investigaciones muestran que la frecuencia de ALDH2*2 en China es del 18%, con las frecuencias más altas en Guangdong Han (31%), Wuhan Han (12%), Luoyang (15%), Shanghai (25%) y la provincia de Taiwán ( 30%), Corea del Norte (16%), Japón (27). La alcohol deshidrogenasa en el hígado es responsable de oxidar el etanol (un componente del vino) en acetaldehído. El acetaldehído generado se convierte en ácido acético inofensivo (un componente del vinagre) bajo la catálisis de la acetaldehído deshidrogenasa.
El acetaldehído es más tóxico que el etanol y es una de las principales causas de resaca. Además, se sospecha que el acetaldehído es cancerígeno y tiene cierta relación con la aparición de tumores humanos. ALDH es el principal responsable de la conversión de acetaldehído en el cuerpo humano y existe una diferencia significativa en las tasas catalíticas de ALDH1 y ALDH2. La K_M de ALDH1 es inferior a la ALDH 1, aproximadamente 1/10, por lo que ALDH es una isoenzima principalmente responsable de la conversión de acetaldehído. Mecanismo La acetaldehído deshidrogenasa es un tetrámero aleatorio. Una subunidad mutada afecta la estabilidad del tetrámero, afectando así la expresión normal de la enzima. Se encontró que el ALDH2*2 tetramérico está inactivo ya sea homocigoto (AA) o heterocigoto (GA), es decir, ALDH2*2 se hereda de manera dominante. La probabilidad de que las cuatro subunidades ALDH2 de GA heterocigoto sean estables es (0,5) 4 = 6%, por lo que incluso si los alelos heterocigotos y mutantes de tipo salvaje se expresan por igual, su expresión normal de ALDH2 es solo del 6%. La enzima con expresión de la subunidad mutada ALDH2*2 no puede metabolizar el acetaldehído, el producto de oxidación del etanol. La concentración de acetaldehído en la sangre aumenta, lo que provoca una serie de reacciones adversas como enrojecimiento, mareos y aceleración del ritmo cardíaco después de beber alcohol. La actividad ALDH2 de los AA homocigotos es casi nula, por lo que es mejor no entrar en contacto con el alcohol. Las personas con ALDH2*2 tienen más probabilidades de tener reacciones adversas al beber y menos probabilidades de beber alcohol. Debido a que los portadores de ALDH2*2 tienen un metabolismo deficiente del acetaldehído, algunas personas creen que el daño al hígado causado por el acetaldehído es una causa común de hepatitis alcohólica en las poblaciones asiáticas. Basándose en un mecanismo similar, algunas personas también han estudiado la relación entre ALDH2*2 y los genes de susceptibilidad al cáncer de esófago, cáncer de laringe y cáncer de hígado, y han encontrado una cierta correlación. Evolución Aunque las dos isoenzimas (ALDH1 y ALDH2) no * * * comparten la misma subunidad, la homología de las proteínas humanas ALDH1 y ALDH2 es del 66% y 69%, respectivamente, a nivel de nucleótidos codificantes, que es menor que la de Homología humana de ALDH1 y ALDH650 de caballo a nivel de aminoácidos. Estos resultados son consistentes con la evidencia de diferencias entre las isoenzimas citoplasmáticas y mitocondriales en la evolución temprana. Por ejemplo, la aspartato aminotransferasa en las mitocondrias porcinas tiene un 50% de homología con las isoenzimas citoplasmáticas. Metabolismo del alcohol: la alcohol deshidrogenasa en el hígado es responsable de oxidar el alcohol (un componente del vino) en acetaldehído. El acetaldehído generado se convierte aún más en ácido acético inofensivo (un componente del vinagre) bajo la catálisis de la acetaldehído deshidrogenasa. El acetaldehído es más tóxico que el etanol y es una de las principales causas de resaca. Además, se sospecha que el acetaldehído es cancerígeno y tiene cierta relación con la aparición de tumores humanos. La aldehído deshidrogenasa (ALDH) del hígado es la principal responsable de la conversión de acetaldehído en el cuerpo humano. Tiene dos isoenzimas, que se distribuyen en el citosol (ALDH1) y las mitocondrias (ALDH2). Existen diferencias obvias en las tasas catalíticas entre ellos. La K_M de ALDH2 para el acetaldehído es menor que la de ALDH1, aproximadamente 1/10 de este último. Es una isoenzima principalmente responsable de la conversión de acetaldehído. La aldehído deshidrogenasa es un tetrámero aleatorio y una subunidad mutada afecta la estabilidad del tetrámero, afectando así la expresión normal de la enzima. Se encontró que el ALDH2*2 tetramérico está inactivo ya sea homocigoto (AA) o heterocigoto (GA), es decir, ALDH2*2 se hereda de manera dominante. La probabilidad de que las cuatro subunidades ALDH2 de GA heterocigoto sean estables es (0,5) 4 = 6%, por lo que incluso si los alelos heterocigotos y mutantes de tipo salvaje se expresan por igual, su expresión normal de ALDH2 es solo del 6%. La enzima con expresión de la subunidad mutada ALDH2*2 no puede metabolizar el acetaldehído, el producto de oxidación del etanol. La concentración de acetaldehído en la sangre aumenta, lo que provoca una serie de reacciones adversas como enrojecimiento, mareos y aceleración del ritmo cardíaco después de beber alcohol. La actividad ALDH2 de los AA homocigotos es casi nula, por lo que es mejor no entrar en contacto con el alcohol. Las personas con ALDH2*2 tienen más probabilidades de tener reacciones adversas al beber y menos probabilidades de beber alcohol. Debido a que los portadores de ALDH2*2 tienen un metabolismo deficiente del acetaldehído, algunas personas creen que el daño al hígado causado por el acetaldehído es una causa común de hepatitis alcohólica en las poblaciones asiáticas. Basándose en un mecanismo similar, algunas personas también han estudiado la relación entre ALDH2*2 y los genes de susceptibilidad al cáncer de esófago, cáncer de laringe y cáncer de hígado, y han encontrado una cierta correlación. El disulfiram puede inhibir fuertemente la actividad de ALDH1 pero no tiene ningún efecto sobre ALDH2. Como fármaco para la abstinencia, radica en su efecto inhibidor sobre la ALDH. Después de tomar la droga, el acetaldehído, el metabolito del etanol, no puede metabolizarse y se acumula en el cuerpo, provocando síntomas incómodos similares a una embriaguez grave, lo que hace que los alcohólicos no estén dispuestos a seguir bebiendo y se utiliza como terapia de aversión para la abstinencia.