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El oxígeno es inhalado por el cuerpo humano, transportado a los tejidos por la sangre y finalmente detectado y utilizado por las células. Por tanto, la esencia de la hipoxia es una respuesta y un cambio adaptativo de las células a la hipoxia. Durante la hipoxia aguda grave, los cambios celulares se deben principalmente a trastornos del metabolismo energético mitocondrial (incluida la hipoxia tóxica tisular de los receptores de oxígeno es la función principal de las células con hipoxia leve crónica);
Cambios compensatorios
1. Cambios en el metabolismo energético celular durante la hipoxia.
(1) Aumento de la glucólisis anaeróbica: cuando la Pa O2 disminuye, las mitocondrias cuando la P O2 circundante. es inferior a 0,04 ~ 0,07 kPa, el oxígeno como aceptor final de electrones durante la oxidación aeróbica es insuficiente, el metabolismo aeróbico mitocondrial está bloqueado, la producción de ATP se reduce y el ADP en el citoplasma aumenta. El aumento de ADP en el citoplasma puede potenciar los procesos de fosfofructoquinasa y glucólisis, compensando en cierta medida la deficiencia energética de la célula, pero aumentan los productos ácidos.
(2) Capacidad mejorada para utilizar oxígeno: durante la hipoxia leve crónica prolongada, aumenta la cantidad de mitocondrias en las células y aumenta la actividad de las oxidorreductasas biológicas (como la succinato deshidrogenasa, la citocromo oxidasa) y el contenido. , mejorando así la capacidad de las células para utilizar oxígeno.
2. Regulación sensible al oxígeno y cambios adaptativos de las células.
Excitación de quimiorreceptores
(2) Regulación sensorial de la proteína hemo: la hemoglobina se refiere a una clase de proteínas que contienen ligandos del anillo de porfirina, como la hemoglobina, el citocromo aa3, P450 y las proteínas que contienen el citocromo b 558. coenzima ⅱ (NADPH) oxidasa. Hay dos formas de regular las emociones:
① Cambio conformacional Cuando el O2 se combina con el Fe2+ en el centro de la molécula del hemo, hace que el Fe2+ se transfiera al plano del anillo de porfirina y viceversa. Este cambio conformacional puede afectar la función de la proteína hemo. Por ejemplo, la combinación de CO y Fe2+ en la citocromo oxidasa aa oxidada hace que la citocromo oxidasa oxidada pierda la función de transferir electrones.
②La molécula mensajera NADPH oxidasa puede combinarse con el O2 en el entorno alrededor de la célula, convertir O2 en O2- y luego generar H2O2. El H2O2 se convierte en radical hidroxilo (OH-) mediante la reacción de Feton para la transmisión de señales de oxígeno. En circunstancias normales, la concentración de H2O2 intracelular es relativamente alta, lo que inhibe la expresión de genes sensibles a la hipoxia. En condiciones hipóxicas, se reduce la producción de H2O2 y OH- intracelular y se inhibe el proceso de oxidación y conversión de glutatión reducido (GSH) en glutatión oxidado (GSSG), lo que da como resultado una mayor reducción de sulfhidrilo de algunas proteínas. de algunos factores de transcripción y promoviendo la expresión transcripcional de genes sensibles a la hipoxia.
3. Regulación sensorial del HIF-1
En los últimos años, se cree que el HIF-1 (factor-1 inducible por hipoxia) es un factor de transcripción clave controlado por cambios en el oxígeno. concentración. Como promotor de genes sensibles a la hipoxia, HIF-1 en el núcleo se une al elemento de respuesta a la hipoxia (HRE, 5-RCGTG-3) del gen diana para iniciar la transcripción genética y la traducción de proteínas.
4. Mayor adaptabilidad de los glóbulos rojos
Para las personas que viven en mesetas y aquellas que sufren de hipoxia crónica a largo plazo, los glóbulos rojos pueden aumentar a 6×106/㎜3, y la Hb puede alcanzar los 21g/dl. El mecanismo de aumento es que la sangre hipóxica puede estimular las células periglomerulares para aumentar la producción de eritropoyetina (EPO). La EPO puede estimular las células madre unidireccionales de la línea de glóbulos rojos para que se diferencien en proeritroblastos, proliferen y maduren. Además, la eritropoyetina también puede promover la síntesis de hemoglobina y la entrada de reticulocitos en la sangre, aumentar la cantidad de glóbulos rojos y hemoglobina en la sangre y aumentar la capacidad de oxígeno en la sangre. Finalmente, aumenta la capacidad de la sangre para transportar oxígeno y aumenta el contenido de oxígeno, mejorando así el suministro de O2 a los tejidos y órganos.
5. La mioglobina (Mb) está elevada.
Dado que la afinidad de la Mb por el oxígeno es mayor que la de la Hb, por ejemplo, cuando la presión parcial de oxígeno cae a 10 mmHg, la saturación de oxígeno de la Hb es aproximadamente del 10%, mientras que la saturación de oxígeno de la Mb puede llegar al 70%. Por lo tanto, cuando los atletas realizan ejercicio extenuante para reducir aún más la presión parcial de oxígeno del tejido muscular, Mb puede liberar una gran cantidad de oxígeno para que lo utilicen los tejidos y las células. El aumento de Mb puede tener un efecto de almacenamiento de oxígeno.
Daño celular
El daño celular hipóxico suele ser un cambio no compensatorio en la hipoxia grave. Su principal manifestación es el daño a las membranas celulares, mitocondrias y lisosomas.
1. Cambios en la membrana celular
La disminución del potencial de membrana celular suele preceder a la disminución del contenido de ATP intracelular. La razón de la disminución del potencial de la membrana celular es el aumento de la permeabilidad de los iones, lo que conduce a una serie de cambios como la entrada de sodio, la salida de potasio, la entrada de calcio y el edema celular.
(1) Influencia de Na+: aumenta la concentración de Na+ intracelular, activa la bomba Na+ -K+, bombea Na+ intracelular hacia afuera, consume ATP excesivo, promueve la fosforilación oxidativa mitocondrial y agrava la hipoxia celular. La concentración intracelular de Na+ es demasiado alta, lo que inevitablemente provocará edema celular debido al aumento de agua que ingresa a las células. El edema celular subyace a la inflamación de las mitocondrias y los lisosomas.
(2) Salida de K+: debido a la disfunción de la bomba Na+-K+, el K+ extracelular no puede bombearse al citoplasma. La falta de K+ intracelular provoca trastornos anabólicos y una producción reducida de varias enzimas, lo que afecta aún más la producción de ATP. y función de bomba de iones.
(3) Entrada de Ca2+: la diferencia entre las concentraciones de Ca2+ intracelular y extracelular es aproximadamente 1000 veces. El mantenimiento de una concentración baja de Ca2+ intracelular depende de la función de la bomba de Ca2+ en la membrana. En la hipoxia severa, debido a la reducción en la producción de ATP, la función de la bomba de Ca2+ en la membrana disminuye y la salida de Ca2+ en el citoplasma y la absorción de Ca2+ por el retículo sarcoplásmico se bloquean, lo que hace que la concentración de Ca2+ en el citoplasma aumente. aumentar. El Ca2+ intracelular aumenta y entra a las mitocondrias, inhibiendo la función de la cadena respiratoria. El Ca2+ y la calmodulina activan la fosfolipasa, descomponen los fosfolípidos de membrana, causan daño lisosomal y liberación de hidrolasas, lo que conduce a la autólisis celular. Una concentración excesiva de Ca2+ en el citoplasma puede convertir la xantina deshidrogenasa en xantina oxidasa, aumentando la formación de radicales libres y agravando el daño celular.
2. Los cambios en las mitocondrias
La hipoxia dañará las mitocondrias, y las mitocondrias causarán hipoxia. Las dos son causa y efecto entre sí. La razón por la que la hipoxia causa daño mitocondrial es que la hipoxia severa puede inhibir significativamente la función respiratoria mitocondrial y el proceso de fosforilación oxidativa, reduciendo la producción de ATP. La hipoxia severa a largo plazo puede reducir o desaparecer las partículas de la matriz mitocondrial, aumentar la densidad electrónica de la matriz y agrandar el canal espinal. Hinchazón y desintegración de la columna, rotura de la membrana externa, etc.
3. Cambios en los lisosomas
Durante la hipoxia, debido al aumento de la glucólisis, aumenta la producción de ácido láctico. Debido a la oxidación incompleta de las grasas, los cuerpos cetónicos aumentan, provocando acidosis. La disminución del pH y el aumento del calcio intracelular aumentan la actividad de la fosfolipasa, lo que provoca la descomposición de los fosfolípidos de la membrana lisosomal, el aumento de la permeabilidad de la membrana, la hinchazón y rotura de los lisosomas y la liberación de una gran cantidad de enzimas lisosomales, lo que a su vez provoca la disolución de las células y los tejidos circundantes. El edema intracelular y los radicales libres también participan en los mecanismos de daño lisosomal.
El impacto de la hipoxia en los órganos depende del grado, la velocidad y la duración de la hipoxia, así como del estado metabólico funcional del cuerpo. La hipoxia leve crónica causa principalmente reacciones compensatorias de órganos; la hipoxia aguda grave a menudo conduce a la descompensación y disfunción de los órganos, e incluso causa daños irreversibles a órganos importantes, lo que lleva a la muerte.
Cambios en el sistema respiratorio
Respuestas compensatorias
1. La respiración se profundiza y se acelera
2.
La razón principal es que aumenta el movimiento respiratorio provocado por la hipoxemia, lo que aumenta la presión negativa intratorácica, favorece el reflujo venoso, aumenta el gasto cardíaco y el flujo sanguíneo pulmonar y es beneficioso para la ingesta y el transporte de oxígeno.
Los cambios en la ventilación pulmonar provocados por la hipoxia hipotónica están relacionados con la duración de la hipoxia.
La P O2 del aire de la meseta de 4000 metros es de 100 mmHg y la P O2 del aire alveolar es de aproximadamente 55 mmHg. Por lo tanto, bajo la sensación hipóxica de los quimiorreceptores, la ventilación pulmonar aumenta inmediatamente, porque el aire es fino, la PCO2 también es baja, la exhalación de CO2 aumenta (se producen alcalosis respiratoria e hipoxemia), la PaCO2 disminuye y se reduce el impacto en el centro del bulbo raquídeo. La estimulación de los receptores químicos limita el aumento de la ventilación pulmonar, por lo que la ventilación pulmonar temprana es sólo un 65% más alta que el nivel del mar, unos días después, el HCO3- del líquido cefalorraquídeo también ingresa a la sangre a través de la barrera hematoencefálica; haciendo que el pH en el tejido cerebral aumente gradualmente y vuelva a la normalidad, el efecto estimulante e inhibidor sobre los quimiorreceptores centrales en el bulbo raquídeo se alivie gradualmente y la ventilación pulmonar puede aumentar de 5 a 7 veces la del nivel del mar; la ventilación de los residentes a largo plazo disminuye gradualmente hasta el 15% sobre el nivel del mar, lo que puede estar relacionado con la respuesta de los quimiorreceptores periféricos a la hipoxia asociada con una sensibilidad reducida. Este también es un proceso de adaptación crónico, porque por cada 1 litro de aumento en la ventilación pulmonar, el consumo de oxígeno de los músculos respiratorios aumenta en 0,5 ml, por lo que el aumento del ejercicio respiratorio prolongado es obviamente perjudicial para el cuerpo.
(2) Disfunción respiratoria
El edema pulmonar de altura (EPA) se manifiesta como disnea, tos, esputo con sangre espumosa, estertores húmedos en los pulmones y cianosis de la piel y las mucosas. membranas. Su patogénesis está relacionada con los siguientes factores:
① La hipoxia causa vasoconstricción periférica, aumenta el volumen sanguíneo cardíaco y aumenta el volumen sanguíneo pulmonar. La reacción de vasoconstricción pulmonar hipóxica aumenta la resistencia al flujo sanguíneo pulmonar, lo que conduce a hipertensión pulmonar.
② Debido a la diferente intensidad de contracción de los vasos sanguíneos pulmonares, la distribución del flujo sanguíneo pulmonar es desigual. En áreas donde los vasos sanguíneos pulmonares están ligeramente contraídos o no contraídos, el flujo sanguíneo capilar alveolar aumenta y la presión hidrostática aumenta, provocando edema pulmonar por presión.
③La tensión de corte (el componente de la fuerza de la sangre que fluye que actúa sobre los vasos sanguíneos en dirección paralela a la pared de los vasos sanguíneos) causada por la presión arterial alta y el flujo rápido en los pulmones aumenta.
④La permeabilidad de la pared de los microvasos pulmonares aumenta. Las sustancias vasoactivas como el complemento C3a, LTB4 y TXB2 pueden causar daño a las células endoteliales microvasculares y aumentar la permeabilidad.
El edema pulmonar afecta la función de ventilación de los pulmones, lo que puede reducir aún más la PaO2_2 y agravar la hipoxia. Una PaO2_2 demasiado baja puede inhibir directamente el centro respiratorio, provocando depresión respiratoria y reducción de la ventilación pulmonar, lo que provoca insuficiencia respiratoria.
Cambios en el sistema circulatorio
1. Aumento del gasto cardíaco
El principal mecanismo que conduce al aumento del gasto cardíaco es:
①Frecuencia cardíaca Aceleración: Al inhalar aire que contiene un 8% de O2, la frecuencia cardíaca puede duplicarse. Actualmente se cree que el aumento de la frecuencia cardíaca probablemente se deba a la estimulación de los receptores de estiramiento pulmonar por la expansión pulmonar causada por el aumento de la ventilación y la inhibición de los reflejos cardíacos por el nervio vago; sin embargo, la estimulación excesiva del estiramiento causada por el ejercicio respiratorio excesivo disminuirá; disminuir el ritmo cardíaco y disminuir la presión arterial.
② Contractilidad miocárdica mejorada: la hipoxia, como fuente de estrés, puede aumentar la excitación del nervio simpático y la liberación de catecolaminas, actuando sobre los receptores β-adrenérgicos cardíacos para acelerar la frecuencia cardíaca y mejorar la contractilidad miocárdica.
③ Aumento del retorno venoso: durante la hipoxia, el movimiento torácico y la actividad cardíaca aumentan, la presión negativa torácica aumenta, el retorno venoso aumenta y el gasto cardíaco aumenta.
2. Redistribución de la sangre
Durante la hipoxia aguda, la piel y los órganos abdominales son excitados por los nervios simpáticos y domina la vasoconstricción, sin embargo, la vasoconstricción cerebral no es evidente; El flujo sanguíneo coronario se produce a través de la vasodilatación de metabolitos locales como CO2, H+, K+, fosfato, adenosina y PGI 2. Este cambio en la distribución del flujo sanguíneo por todo el cuerpo es obviamente beneficioso para garantizar el suministro de oxígeno a órganos importantes.
3. Vasoconstricción pulmonar (la reacción de los vasos sanguíneos pulmonares a la hipoxia es opuesta a la de los vasos sanguíneos sistémicos)
① La excitación del nervio simpático provoca vasoconstricción pulmonar. La excitabilidad del nervio simpático causada por la hipoxia aguda puede actuar como receptores α1 en los vasos pulmonares para causar vasoconstricción. Durante la hipoxia crónica, la distribución de los receptores del músculo liso vascular pulmonar cambia: los receptores α1 aumentan y la densidad de los receptores β disminuye, lo que conduce a una mayor vasoconstricción pulmonar.
②La acción de los factores de los fluidos corporales hace que los vasos sanguíneos pulmonares se contraigan. Los mastocitos, los macrófagos alveolares, las células endoteliales vasculares y las células del músculo liso vascular en el tejido pulmonar pueden liberar una variedad de sustancias vasoactivas, como la desgranulación de los mastocitos para liberar histamina, las VEC que liberan PGI 2 y el aumento de ET que causa vasoconstricción pulmonar. En el proceso de vasoconstricción, el aumento de fármacos vasoconstrictores juega un papel principal y el aumento de fármacos vasodilatadores desempeña un papel regulador de retroalimentación.
③El músculo liso vascular detecta directamente la hipoxia. Como se mencionó en la sección sobre metabolismo celular y cambios funcionales durante la hipoxia, la hipoxia puede cerrar directamente los canales de potasio sensibles al oxígeno en la membrana celular del músculo liso vascular pulmonar, lo que reducirá la salida de K+ intracelular, reducirá el potencial de membrana y aumentará la excitabilidad celular. se acelera y aumenta el influjo de Ca2+ extracelular, lo que en última instancia conduce a vasoconstricción pulmonar.
La hipoxia crónica no sólo provocará hipertensión arterial pulmonar debido a la vasoconstricción pulmonar, sino que también provocará hipertrofia y engrosamiento del músculo liso en la capa media de la pared de los vasos sanguíneos pulmonares y proliferación de fibras elásticas y fibras de colágeno. reduciendo el diámetro de los vasos sanguíneos y aumentando la resistencia al flujo sanguíneo.
4. Proliferación capilar
La hipoxia leve a largo plazo de las células del tejido puede aumentar la síntesis y liberación de VGEF a través de la sensación hipóxica de HIF-1a y la proliferación capilar en tejidos hipóxicos ( Ver Cambios en el metabolismo y la función celular durante la hipoxia). Este fenómeno es más evidente en el cerebro, el miocardio hipertrófico, los tumores sólidos y el músculo esquelético.
Cambios en el sistema sanguíneo
La hipoxia puede mejorar la hematopoyesis de la médula ósea y desplazar la curva de disociación de la oxihemoglobina hacia la derecha.
1. Policitemia
2. La curva de disociación de la oxihemoglobina se desplaza hacia la derecha.
Durante la hipoxia, el 2,3-DPG en los glóbulos rojos aumenta, lo que hace que la curva de disociación de la oxihemoglobina se desplace hacia la derecha, y la hemoglobina puede liberar fácilmente el oxígeno ligado para la utilización del tejido.
(1) Hay dos razones para el aumento de 2,3-DPG en los glóbulos rojos:
① Durante la hipoxia hipotónica, la oxihemoglobina disminuye y la hemoglobina desoxigenada aumenta. El primero tiene un pequeño orificio central y no puede unirse al 2,3-DPG; el segundo tiene una cavidad central grande y puede combinarse con el 2,3-DPG. Cuando aumenta la desoxiHB, el 2,3-DPG libre en los glóbulos rojos disminuye y el efecto inhibidor del 2,3-DPG sobre la fosfofructocinasa y la difosfoglicerato mutasa (DPGM) se debilita, mejorando así la glucólisis y aumentando la 2, generación de 3-DPG.
② La hipoxia hipotónica causa alcalosis respiratoria debido a la hiperventilación pulmonar compensatoria. Durante la hipoxia, una gran cantidad de HB desoxigenada en los glóbulos rojos se vuelve débilmente alcalina, lo que aumenta el pH en los glóbulos rojos y activa la fructosa quinasa. inhibe la actividad de la 2,3-2,3-DPG fosfatasa (2,3-DPGP). El primero mejora la glucólisis y aumenta la síntesis de 2,3-DPG; el segundo reduce la descomposición de 2,3-DPG.
(2) El aumento de 2,3-DPG desplaza la curva de disociación de la oxihemoglobina hacia la derecha:
①La configuración espacial de la desoxihemoglobina combinada con 2,3-DPG es relativamente estable y difícil de combinar con oxígeno;
② 2,3-DPG es un ácido orgánico que no puede penetrar los glóbulos rojos. Su aumento puede reducir el valor del pH en los glóbulos rojos, y la reducción del valor del pH desplazará la curva de disociación de la oxihemoglobina hacia la derecha a través del efecto Bohr. Sin embargo, cuando la Pa O2 es inferior a 8 kPa, la curva de disociación del oxígeno se desplaza hacia la derecha, lo que puede afectar significativamente el consumo de oxígeno en la sangre pulmonar.
3. Reconstrucción del fenotipo de la hemoglobina
Cambios en el sistema nervioso central
El sistema nervioso central es el órgano más sensible a la hipoxia, porque el cerebro está muy sensible al oxígeno. El peso del cerebro representa sólo el 2% del peso corporal, mientras que el flujo sanguíneo cerebral representa el 15% del gasto cardíaco y el consumo de oxígeno del cerebro representa el 23% del consumo total de oxígeno. Por lo tanto, el cerebro es muy sensible a la hipoxia. Clínicamente, pueden producirse daños irreversibles entre 5 y 8 minutos después de una hipoxia completa.
La hipoxia aguda puede causar dolores de cabeza, agitación, disminución o pérdida de la capacidad de pensamiento, memoria y juicio, y falta de coordinación de los movimientos. La hipoxia grave puede provocar inflamación, degeneración, necrosis, edema intersticial y otros cambios morfológicos de las células del tejido cerebral, que están relacionados con el edema intersticial causado por la hipoxia y la acidosis. Estas lesiones suelen ocurrir a los pocos minutos de una falta de oxígeno. E irreversible. La dilatación de los vasos sanguíneos cerebrales, las células cerebrales y el edema intersticial pueden aumentar la presión intracraneal, lo que puede provocar dolor de cabeza, vómitos, irritabilidad, convulsiones, coma e incluso la muerte. La hipoxia crónica es propensa a síntomas como fatiga, somnolencia e incapacidad para concentrarse.
El mecanismo del coma y la muerte causados por la hipoxia severa es la reducción del potencial de membrana de las células nerviosas y la reducción de la síntesis de neurotransmisores; daño al metabolismo energético de las células cerebrales, reducción del ATP y aumento de la permeabilidad de la membrana celular y; disociación intracelular El aumento de Ca2+, la liberación de enzimas lisosomales y el edema celular conducen a una disfunción del sistema nervioso central.
Además de la dilatación de los vasos sanguíneos cerebrales y el aumento del flujo sanguíneo cerebral causado por la hipoxia, la patogénesis del edema cerebral de altura (HACE) también puede estar relacionada con los siguientes factores. 1) Edema cerebral; 2) Función alterada de la barrera hematoencefálica, 3) La trombosis venosa cerebral agrava aún más la formación de edema cerebral.