¿Cuál es el método para medir la actividad biológica del interferón en la Cuarta Edición de la Farmacopea China de 2015?
Se ha publicado la edición de 2015 de la "Farmacopea China". Para comprender e implementar mejor la edición de 2015 de la "Farmacopea China", el autor primero revisó brevemente la implementación del control de calidad de los medicamentos biotecnológicos después de la publicación de la edición de 2010 de la "Farmacopea China", enumeró las cuestiones relevantes y expresó la necesidad de aprender y comprender el año 2010 de manera oportuna. Luego, con base en las leyes y reglamentos pertinentes y la edición de 2015 de la Farmacopea China, se presenta el contenido estrechamente relacionado con el control de calidad de los medicamentos biotecnológicos, que incluye: la base de investigación para los estándares de calidad y los requisitos de las leyes y reglamentos generales; El artículo 26 de las Disposiciones generales sobre materiales de referencia, como las regulaciones pertinentes sobre materiales estándar, materiales de control y materiales de referencia, principios generales para productos biológicos y seis reglas estrechamente relacionadas con la producción y el control de calidad de los medicamentos biotecnológicos; una descripción general del ADN recombinante humano; productos tecnológicos y productos de anticuerpos monoclonales humanos recombinantes en 2013. Se tomó como ejemplo el muestreo de evaluación de interferón α2a humano recombinante para inyección en China para analizar el contenido relevante de los procedimientos de verificación. Se han añadido los principios generales de los métodos de detección y un segundo método para medir la actividad biológica del interferón (método del gen informador). Se discutieron y analizaron las ventajas y desventajas de las regulaciones de producción y verificación de los productos incluidos en la edición 2015 de la Farmacopea China, así como las regulaciones y antecedentes técnicos cuando se formularon los estándares de calidad en ese momento. Resumen: Se discutió la importancia del análisis de mapas de péptidos en el análisis de la estructura de proteínas de productos recombinantes y la evaluación de la estabilidad del proceso de producción, y se complementaron algunos requisitos técnicos clave para la introducción general de productos de tecnología de ADN recombinante humano. También se discute la aplicación de nuevas tecnologías como la espectrometría de masas líquidas en el análisis de la estructura de proteínas de fármacos biotecnológicos y la identificación de sustancias de referencia. doi: 10.11669/cpj 2015.20 .012 Número de clasificación de la Biblioteca de China: R917 Código de identificación del documento: A Número de documento: 10065438.
Introducción al control de calidad de los medicamentos biotecnológicos en la Farmacopea China 2015
Rao Chunming, Wang Junzhi* (Instituto Chino de Control de Alimentos y Medicamentos, Laboratorio Clave de Calidad y Estandarización de Productos Biotecnológicos Investigación, Ministerio de Salud, Beijing 100050)
Resumen: Se ha promulgado la edición de 2015 de la Farmacopea China. Para comprender e implementar mejor la nueva Farmacopea, este artículo primero revisa brevemente el control de calidad de los medicamentos biotecnológicos después de la implementación de la versión 2010 de la Farmacopea, enumera cuestiones relevantes y explica la necesidad de aprender y comprender oportunamente la nueva Farmacopea. y documentos relacionados. Luego, de acuerdo con las regulaciones pertinentes y el tercer volumen de la Farmacopea China de 2015, se presenta el contenido del borrador de control de calidad de los medicamentos biotecnológicos, incluidas las bases de investigación y las regulaciones de los estándares de calidad, los requisitos generales del aviso y el artículo 26 de el aviso sobre sustancias estándar y controles Normativas relevantes sobre materiales estándar como estándares y estándares de referencia, requisitos generales y 6 requisitos para la producción y control de calidad de medicamentos biotecnológicos. "Monografía general sobre productos de tecnología de ADN recombinante humano" y "Monografía general sobre productos de anticuerpos monoclonales recombinantes humanos", esta monografía y la evaluación anual 2065, 438 03 de China utilizan viales de muestra de interferón α2a humano recombinante como ejemplo para analizar la correlación de la prueba. El contenido de los procedimientos, y el segundo método (método del gen informador) para medir la actividad biológica del interferón se adjunta en el nuevo apéndice. Se discutieron las ventajas y desventajas de los requisitos de producto de esta versión de la Farmacopea, así como la normativa y antecedentes técnicos al momento de establecer estándares de calidad. Centrado en la importancia del análisis de mapas de péptidos en el análisis estructural de productos proteicos recombinantes y la evaluación de la estabilidad del proceso de producción, los requisitos técnicos clave en la nueva introducción general a los productos de tecnología de ADN recombinante humano y la aplicación de la tecnología de cromatografía líquida-espectrometría de masas. en medicamentos biotecnológicos Aplicaciones en análisis de estructura de proteínas e identificación de sustancias de referencia. Palabras clave: Farmacopea China; medicamentos biotecnológicos; control de calidad; normas y reglamentos
La edición 2015 de la "Farmacopea China" se publicó y se implementará el 1 de febrero de 2018. Para comprender e implementar mejor las disposiciones pertinentes de la edición de 2015 de la Farmacopea China [1], es necesario realizar investigaciones sobre biotecnología después de la publicación de la edición de 2010 de la Farmacopea China [1].
Se revisó brevemente la implementación del control de calidad de los medicamentos.
Según el "Anuncio del Estado y la Administración de Alimentos y Medicamentos de los EE. UU. sobre cuestiones relativas a la implementación de la farmacopea china (2010)" (Nº 2010
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Farmacia china) emitido el 7 de junio de 2010 Revista 2015 Octubre Volumen 50 Número 20 Revista China de Farmacia 2065 438 05 Volumen 50 Número 20
No 43): "Farmacopea de la República Popular China" (edición de 2010) (en adelante. denominada "Farmacopea China") fue emitida por el Ministerio de Salud en el Anuncio No. 5 de 2010 y se implementa desde enero de 2010. Los asuntos relevantes relacionados con la implementación de la Farmacopea China se anuncian ahora a continuación. 1. La "Farmacopea China" incluye ejemplos, texto principal y apéndices, y es la base legal para el desarrollo, producción, distribución, uso y supervisión de medicamentos. Todas las normas nacionales sobre medicamentos deben cumplir con los requisitos pertinentes de la Farmacopea China y sus apéndices. 2. Todas las variedades registradas en la "Farmacopea China" se actualizarán a las normas nacionales a partir de la fecha de implementación y al mismo tiempo se abolirán las normas estándar para medicamentos de la misma variedad. Si los estándares de registro de medicamentos no cumplen con los requisitos pertinentes de la Farmacopea China, el fabricante del medicamento deberá presentar una solicitud complementaria de acuerdo con las disposiciones pertinentes de las "Medidas para la Administración del Registro de Medicamentos". Si los estándares de registro de medicamentos contienen más elementos de prueba que los estipulados en la Farmacopea China o los indicadores de calidad son más altos que los requisitos de la Farmacopea China, los elementos e indicadores correspondientes en los estándares originales deben implementarse sobre la base de la Farmacopea China. Las especificaciones de los preparados no incluidos en la "Farmacopea China" estarán sujetas a los requisitos pertinentes del mismo tipo en la "Farmacopea China", y las especificaciones estarán sujetas al número de aprobación original. Los artículos 3 a 9 del "Anuncio" se encuentran en el texto original y no se repetirán aquí. Según el artículo 1 del Anuncio, los principios generales, el texto principal y los apéndices de la Farmacopea son la base legal para el desarrollo, producción, distribución, uso y supervisión de productos farmacéuticos. Según el artículo 2 del anuncio, si los estándares de registro de medicamentos no cumplen con los requisitos pertinentes de la Farmacopea China, el fabricante del medicamento deberá presentar una solicitud complementaria de conformidad con las disposiciones pertinentes de las "Medidas para la Administración del Registro de Medicamentos". Sin embargo, en aquel momento muchos fabricantes de medicamentos biotecnológicos no prestaron suficiente atención a esto. Por ejemplo, las empresas de investigación y desarrollo de nuevos medicamentos normalmente sólo hacen referencia al texto de la Farmacopea para formular sus estándares de calidad para una determinada variedad, sin realizar la evaluación e identificación necesarias de sus materiales de referencia. Tampoco existen regulaciones sobre materiales de referencia estándar en circunstancias normales. , ni sobre proteínas relacionadas. En comparación con la versión de 2015 de la Farmacopea China, algunas empresas farmacéuticas de biotecnología carecen de la determinación de la "osmolalidad" y la "actividad residual de los antibióticos", pero no siguen los requisitos de la versión de 2015. Farmacopea China" y "Registro de Medicamentos" Las disposiciones pertinentes de las "Medidas Administrativas" deben complementarse de manera oportuna, lo que resulta en una falta de cumplimiento en la evaluación de la calidad del producto. En vista de las cuestiones anteriores, entre otras, en octubre de 2010, el Departamento de Registro de Medicamentos de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos emitió el "Comité Conjunto sobre Cuestiones Relacionadas con la Emisión e Implementación de la Edición 2010 de los Productos Biológicos de la Farmacopea China". "A la Administración de Alimentos y Medicamentos de China y a la Comisión Estatal de Farmacopea. Aviso de las actas de la reunión" (Aviso de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los EE. UU. [2065438]) Después de estudiar cuestiones relevantes en la reunión, se formaron los principios de procesamiento correspondientes. estipula que para las variedades con estándares registrados, los estándares de calidad o los métodos de inspección deben estar de acuerdo con la edición de 2010 de la Farmacopea. Los requisitos pertinentes en la Parte III deben revisarse y presentarse ante la oficina provincial. El método de registro de los estándares de calidad durante la inspección. será el número de estándar de registro original de la empresa y el número de presentación de la oficina provincial correspondiente para garantizar la singularidad de los estándares de calidad del producto. Este aviso se ha resuelto temporalmente. Hay algunos problemas relacionados con los estándares de calidad de los medicamentos biotecnológicos, pero cómo presentarlos. varían de una provincia a otra. Algunos casos están completos y estandarizados, y otros son insuficientes, por ejemplo, la concentración molar de presión osmótica no está dentro del rango especificado, por lo que no se puede garantizar la singularidad de los estándares de calidad del producto. Cuando una empresa confía a la Oficina Central de Inspección y Cuarentena la evaluación de la calidad del producto, debe volver a registrar la lista de investigación y producción de medicamentos biotecnológicos de acuerdo con los requisitos pertinentes para evitar que se repitan problemas similares. y los departamentos de gestión y supervisión de calidad deben estudiar, comprender y dominar cuidadosamente el contenido de la edición de 2015 de la Farmacopea China y los documentos relacionados, y hacer los preparativos correspondientes para garantizar que puedan cumplir con los requisitos de la edición de 2015 de la Farmacopea China desde el fecha de implementación.
De acuerdo con las leyes y regulaciones pertinentes y la "Farmacopea China" (edición de 2015), se introducen contenidos estrechamente relacionados con el control de calidad de los medicamentos biotecnológicos.
1 Base de investigación estándar de calidad y requisitos legales 1. 1 Las leyes y regulaciones nacionales incluyen principalmente la "Farmacopea china" [1] "Medidas de gestión del registro de medicamentos" Anexo 3 (Registro y clasificación de productos biológicos: Productos biológicos terapéuticos) "Directrices técnicas para el control de calidad de productos de ADN recombinante para uso humano [2]" "Directrices técnicas para el control de calidad de anticuerpos monoclonales para uso humano [3] "Directrices técnicas para el control de calidad de las investigaciones y preparaciones de terapia génica humana", "Buena fabricación Práctica para Medicamentos", "Importar "Principios Rectores para el Registro e Inspección de Medicamentos", "Directrices Técnicas para la Investigación, el Desarrollo y la Evaluación de Medicamentos Biomiméticos (Ensayo)", etc. Estas leyes y reglamentos estipulan el control de calidad de los medicamentos biotecnológicos desde diferentes perspectivas y son una base importante para la investigación sobre estándares de calidad de los medicamentos biotecnológicos en mi país. 1.2 Las leyes y regulaciones internacionales incluyen principalmente leyes y documentos rectores emitidos por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA), la Organización Internacional para la Armonización del Registro de Medicamentos (ICH) y las regulaciones farmacéuticas europeas y estadounidenses. Estas leyes y regulaciones son prospectivas y pueden usarse como referencia. Por ejemplo, para la investigación sobre ARNip y fármacos de ácido nucleico antisentido, en China no se han formulado directrices técnicas correspondientes. Algunas cuestiones técnicas pueden formularse con referencia a las regulaciones internacionales pertinentes.
La Farmacopea China (Edición 2015), Parte 3, 2.1, es el principio básico para el uso correcto de la Farmacopea China para la inspección de calidad (denominados Principios Generales) y regulaciones unificadas sobre cuestiones relacionadas con. inspección de calidad. El artículo 26 de cada caso estipula claramente los materiales estándar, materiales de referencia, materiales de control y otros materiales de referencia. Los estándares biológicos nacionales y los materiales de referencia biológica se refieren a materiales estándar utilizados para determinar la potencia o el contenido de productos biológicos o para identificar y verificar sus características. Su preparación y calibración debe cumplir con los requisitos de las "Especificaciones Nacionales de Preparación y Calibración de Materiales de Referencia para Productos Biológicos" y ser emitida por una institución designada por la Administración Estatal de Medicamentos. Los estándares de trabajo empresariales o los materiales de referencia solo se pueden utilizar después de que hayan sido estandarizados por estándares o materiales de referencia nacionales. Los estándares de referencia son sustancias específicas que se utilizan para medir los aspectos físicos y químicos de los productos biológicos. A menos que se indique lo contrario, todos los productos se calculan como producto seco (o material anhidro) antes de su uso. La versión de 2010 de la "Farmacopea China" tiene las mismas disposiciones que la anterior [1], estipulando que las sustancias de referencia deben ser aprobadas por la agencia nacional de inspección de medicamentos, pero no estipula cómo aprobar las sustancias de referencia. Esta edición de la Farmacopea añade "Introducción general a los productos de tecnología del ADN recombinante para uso humano", que estipula claramente el análisis y la identificación de los materiales de referencia utilizados para la determinación física y química de los productos biotecnológicos. 2.2 Los principios generales para los productos biológicos son los requisitos principales para la producción de textos y las normas de gestión de calidad. La Farmacopea China (edición de 2015) ha sido revisada e incorporado 7 regulaciones de la edición de 2010, que incluyen: Regulaciones sobre el manejo de cepas bacterianas para la producción y verificación de productos biológicos, Norma Nacional para Productos Biológicos, 1777, Revista Farmacéutica China, 2015. , Volumen 50, N° 20, Chin Pharm J.
Procedimientos de preparación y calibración de calidad, procedimientos de envasado y liofilización de productos biológicos, procedimientos de almacenamiento y transporte de productos biológicos, procedimientos de cuarentena e inmunización para caballos utilizados en la producción de suero inmune, plasma humano y producción y preparación de productos biológicos. procedimientos de verificación para matrices de células animales para verificación; se ha agregado una disposición: disposiciones de control de calidad para materias primas y excipientes utilizados en la producción de productos biológicos. Además de las normas de cuarentena e inmunización para caballos utilizados para la producción de suero inmunológico y plasma humano utilizado para la producción de productos sanguíneos, las otras seis normas están estrechamente relacionadas con el control de calidad de los medicamentos biotecnológicos y deben tomarse en serio y comprenderse. Al desarrollar medicamentos biotecnológicos innovadores, si no existe un estándar nacional o internacional correspondiente para la determinación de la actividad biológica, la unidad de investigación debe consultar los procedimientos de preparación y calibración de materiales de referencia nacionales para productos biológicos en la Farmacopea. Debido a que es el primer lote de estándares, ya sea un estándar nacional o un estándar empresarial, se debe garantizar la estabilidad a largo plazo del estándar. Por lo tanto, primero se debe realizar la formulación, el proceso de liofilización y la evaluación de la estabilidad del estándar, y luego se debe realizar la calibración colaborativa correspondiente después de asegurar la estabilidad del estándar candidato. 2.3 Los requisitos generales son los requisitos generales para la producción y el control de calidad de un determinado tipo de productos biológicos.
La edición de 2015 de la "Farmacopea China" revisó la edición de 2010 de la "Farmacopea China" con 1 Introducción general: se agregaron tres instrucciones generales para las preparaciones microbianas, que incluyen: instrucciones generales para vacunas humanas, instrucciones generales para la tecnología de ADN recombinante; productos para uso humano e instrucciones generales para uso humano. Instrucciones generales para productos de anticuerpos monoclonales recombinantes. Las dos últimas teorías generales están relacionadas con los medicamentos biotecnológicos y se formularon sobre la base de una comprensión completa del progreso de la investigación de los medicamentos biotecnológicos avanzados en el país y en el extranjero y con referencia a las leyes y regulaciones nacionales y extranjeras pertinentes [2-8]. Los métodos se utilizan en proyectos clave de control de calidad. Resultados de investigación de nuevas tecnologías. En comparación con la situación específica de los medicamentos biotecnológicos en el texto principal de la "Farmacopea China" (edición de 2010), es más avanzado y con visión de futuro, cubre una gama más amplia de contenidos y es más innovador en biotecnología. Los medicamentos de biotecnología general deben cumplir con los requisitos pertinentes de las Instrucciones generales para productos de tecnología de ADN recombinante humano; los productos de anticuerpos monoclonales recombinantes también deben cumplir con los requisitos pertinentes de las "Instrucciones generales para productos de anticuerpos monoclonales recombinantes para uso humano". Este artículo toma como ejemplo una introducción general a los productos de tecnología de ADN recombinante para uso humano. Una descripción general de los productos de tecnología de ADN recombinante para uso humano incluye descripción general, producción, control de calidad, almacenamiento, fecha de vencimiento y etiquetado. Se proponen requisitos técnicos generales para la producción y control de calidad de medicamentos biotecnológicos. Debido al espacio limitado, este artículo solo selecciona algunos requisitos técnicos clave de control de calidad para una introducción detallada sobre la base de una breve introducción al contenido general. La parte de fabricación incluye requisitos básicos, control de unidades de ingeniería, control del proceso de producción, cambios en el proceso de producción y otros requisitos técnicos. El control de las células diseñadas implica: vectores de expresión y células huésped, sistemas de bancos de células, control de calidad de los bancos de células, estabilidad genética de matrices celulares, etc. El control del proceso de producción implica: cultivo celular, producción de nivel de paso limitado, producción de cultivo continuo, extracción y purificación, soluciones crudas, productos semiacabados, preparaciones terminadas, etc. La parte de control de calidad incluye requisitos técnicos como caracterización, validación de productos, sistemas de envasado y contenedores cerrados. El análisis de características incluye: propiedades físicas y químicas (estructura primaria, modificación de glicosilación, estructura avanzada), actividad biológica, propiedades inmunoquímicas, pureza e impurezas (sustancias/impurezas relacionadas con el producto, impurezas relacionadas con el proceso, contaminantes), contenido, materiales estándar, etc. . La verificación del producto incluye: identificación, pureza e impurezas, potencia, contenido, pruebas de seguridad y otros elementos de prueba. En términos generales, el artículo "3.1.1.1" establece requisitos técnicos para la estructura primaria de los medicamentos biotecnológicos: la estructura primaria, es decir, la secuencia de aminoácidos que contiene enlaces disulfuro.
Columna. La secuencia de aminoácidos del producto objetivo debe determinarse utilizando métodos integrales siempre que sea posible y compararse con la secuencia de aminoácidos teórica deducida de su secuencia genética. La determinación de la secuencia de aminoácidos también debe considerar la posible metionina N-terminal (como los productos expresados en E. coli), el péptido señal o la secuencia líder, y otras posibles modificaciones N- y C-terminales (como la acetilación, amidación o degradación parcial por exopeptidasas), etc.), así como varias posibles modificaciones postraduccionales (como ácido piroglutámico N-terminal, desamidación, oxidación, isomerización, fragmentación, oligosacáridos unidos a N y O, etc.) mientras se miden los grupos sulfhidrilo libres y enlaces disulfuro, analizar la integridad y corrección de los enlaces disulfuro. En términos generales, el artículo "3.1.1.2" y la modificación de la glicosilación deben determinarse mediante un análisis exhaustivo. Si la modificación de la glicosilación está relacionada con la vida media y la actividad biológica del producto, se debe determinar el contenido de azúcar (como azúcares neutros, aminoazúcares y ácido siálico). Las estructuras glicoformes (como las estructuras glicoformes no humanas) pueden estar relacionadas con reacciones adversas, por lo que se deben analizar tanto como sea posible el sitio de glicosilación, la estructura de la cadena de azúcar y la glicoforma de la cadena polipeptídica. Cláusula general "3.1.6", uno o más lotes que hayan demostrado ser lo suficientemente estables y adecuados para ensayos clínicos deberían seleccionarse como sustancias de referencia para la identificación, actividades fisicoquímicas y biológicas, y deberían llevarse a cabo análisis e identificación exhaustivos de acuerdo con los requisitos del "análisis de características". Para el establecimiento y preparación de materiales estándar, consulte los "Procedimientos de calibración y preparación de materiales estándar nacionales para productos biológicos". Las sustancias de referencia utilizadas para la determinación física y química de productos biotecnológicos, como las utilizadas para el mapeo de péptidos biofarmacéuticos o la determinación del punto isoeléctrico, se pueden preparar envasando directamente la solución original y generalmente se almacenan a menos de -70 °C. De acuerdo con las características del producto recombinante, se llevan a cabo los análisis e identificación necesarios, incluyendo contenido de proteínas, actividad específica, punto isoeléctrico, pureza, secuencia de aminoácidos N-terminal, peso molecular relativo por espectrometría de masas, mapa de péptidos líquidos, análisis de enlaces disulfuro, análisis de glicosilación (expresión eucariota)espera. Este párrafo no sólo establece las disposiciones necesarias para los elementos de identificación, sino que también presenta sugerencias razonables para su producción y conservación.
Además de los elementos de identificación existentes relacionados con la pureza y la estructura de la solución madre correspondiente, estos elementos de identificación también incluyen masa molecular relativa por espectrometría de masas, mapa de péptidos líquidos, análisis de enlaces disulfuro y otros elementos de identificación relacionados para garantizar que la sustancia de referencia sea consistente. con expectativas teóricas. La composición del tampón de referencia preparado dispensando directamente la solución original es exactamente la misma que la de la solución original, lo que puede garantizar la comparabilidad del análisis del mapa de péptidos y los productos de determinación del punto isoeléctrico y los espectros estándar de referencia si el producto fotográfico es; almacenada por debajo de -70 ° C, la temperatura de almacenamiento es mucho más baja que el punto de fusión de la solución, evitando así la congelación y descongelación repetidas, generalmente permanece estable durante mucho tiempo. En general, el artículo 3. 2.3" establece que la potencia y las determinaciones de potencia son análisis cuantitativos de la actividad biológica basados en propiedades relevantes de las características biológicas del producto. En principio, los métodos de determinación de la potencia deben reflejar o simular su mecanismo tanto como sea posible. Actividad específica (unidades de actividad biológica por mg de producto) es de gran valor para demostrar la consistencia del producto. Se deben utilizar estándares o materiales de referencia nacionales o internacionales apropiados para determinar la potencia de cada lote de soluciones madre y productos terminados si no se ha establecido ningún estándar o referencia internacional. establecido, se debe utilizar una referencia de control interno. El establecimiento o preparación de estándares y materiales de referencia debe cumplir con los "Procedimientos de calibración y preparación de estándares nacionales para productos biológicos" de la Farmacopea China 2.4. propiedades de los productos biológicos, materias primas aprobadas, procesos de producción y condiciones de almacenamiento y transporte, etc., que se utilizan para comprobar si la calidad de los productos biológicos cumple con los requisitos para el uso de medicamentos y para medir si la calidad es estable y uniforme. El contenido de los productos biológicos para el tratamiento se puede enumerar por separado en orden: ① Nombre del producto (incluido el nombre común chino, pinyin chino e inglés) nombre; ②Decisión
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Significado, composición y uso; ③ requisitos básicos ⑤ verificación (solución original, producto semiacabado, producto terminado) ⑥ ahorro en transporte y período de validez. La Farmacopea China (edición de 2015) revisó e incluyó 33 artículos en la Farmacopea China (edición de 2010) y canceló 1 artículo nuevo, dos de los cuales eran del segundo suplemento. de la edición de 2010 (Tabla 1). "Anticuerpo monoclonal de ratón CD3 anti-células T humanas para inyección" fue cancelado principalmente debido a sus nuevos estándares de calidad. La "Introducción general a los productos de anticuerpos monoclonales humanos recombinantes" agregada está lejos del original. y es un anticuerpo monoclonal derivado de ratón, no un futuro fármaco de anticuerpo monoclonal recombinante humano.