¿Es necesario agregar trietilamina para la condensación de EDCI?

El mecanismo de la reacción de condensación de edci es el siguiente:

1 Método de síntesis de amidas

El método común para sintetizar amidas es activar primero el grupo carboxilo y luego reacciona con la amina para obtener la amida

En general, las aminas secundarias son más activas que las primarias, y las aminas alifáticas son más activas que las aminas aromáticas.

2 Reacción de acilación por condensación de ácido carboxílico y amina

2.1 Método del éster activo

Aplicar CDI para reaccionar con ácido carboxílico para obtener acil imidazol con mayor actividad. En este tipo de reacción, el exceso de CDI reaccionará con las aminas para producir urea como subproducto, por lo que se debe controlar estrictamente su dosis en 1 equivalente. La reacción se lleva a cabo paso a paso y la amina puede reaccionar fácilmente con el éster activo para obtener el producto de acilación correspondiente.

2.2 Método del agente de condensación de carbodiimida

El uso de este tipo de agente de condensación generalmente requiere la adición de catalizadores o activadores de acilación como DMAP, HOBt, etc., principalmente debido a la reacción. El intermedio generado en la primera etapa es inestable. Si se convierte en el correspondiente éster activo o amida activa sin un catalizador de acilación, puede convertirse fácilmente en urea.

EDCI HOBT se usa generalmente en combinación. A veces el ácido tiene mayor impedimento estérico o tiene un grupo aceptor de electrones para reaccionar o permanece en el paso de éster activo. Generalmente se agrega una base, 2-3 equivalentes. DIEA generalmente usa cloruro de metileno como solvente. También se puede usar DMF cuando la solubilidad no es buena. (A veces se añade una cantidad catalítica de DMAP para reacciones estéricamente impedidas).

Este tipo de agente de condensación es relativamente menos activo y generalmente necesita activarse con ácido durante 1 hora antes de añadir la amina.

2.3 Método del agente condensante de las sales de onio

El agente condensante de las sales de onio tiene una alta actividad. Se puede dividir en dos categorías según el tipo de sal. Una es la sal de carbonio. que se utiliza comúnmente en la actualidad. El otro tipo son las sales de fosfonio, como PyBOP.

El efecto de condensación HATU es mejor pero el precio es más caro. PyBOP es el más activo entre nuestros agentes de condensación de uso común. Generalmente se considera bajo la condición de que otros métodos no reaccionen.

3 Subproductos y métodos de tratamiento comunes

3.1 Subproductos de carbodiimida

Tomando EDCI como ejemplo, en ausencia de HOBT, la reacción Ésteres activos se reorganizan fácilmente en urea:

Por lo tanto, se agrega HOBT a la reacción para formar un intermedio activo relativamente estable:

La urea generada después de la reacción es muy soluble en agua, generalmente si la reacción es limpia, se puede lavar con ácido diluido y se puede obtener un producto limpio sin purificación adicional.

En las reacciones de biblioteca, el agente condensante de este tipo más utilizado es EDCI, porque es relativamente polar y no se empaqueta fácilmente con el producto durante el proceso de separación.

. Sin embargo, cuando el producto es altamente polar, pueden estar presentes diversos MS de 174 durante el proceso de separación.

3.2 Reacciones secundarias de la sal de onio

Tomando HATU como ejemplo, cuando la concentración local es desigual, se producirán los siguientes subproductos:

Así que en la reacción Al agregar, el orden general de adición debe ser agregar ácido, álcali y HATU al solvente, agitar uniformemente y luego agregar la amina para evitar dichos subproductos.

Si el producto es altamente polar y está envasado con los productos del metabolismo HATU, se producirá un MS misceláneo de 117. Dado que este subproducto no tiene absorción de UV a 254, se recomienda utilizar la fracción orgánica si el producto es altamente polar.

3.3 Subproductos aportados por el TFA

Si el paso anterior reacciona con DeBoc para formar sal de TFA, lo mejor es disociarlo antes de la reacción, porque la reacción puede

Puede haber subproductos de trifluoroacetilación. Este tipo de subproducto es más común cuando se acoplan pequeñas aminas de ácidos grasos.

3.4 Subproductos causados ​​por DMF

El DMF es un buen solvente para muchos compuestos, y muchas aminas tienen buena solubilidad en DMF incluso si forman sales, por lo que hay muchas condensaciones. Todos elegirán DMF para la reacción, pero cuando Si la base seleccionada para la reacción es relativamente fuerte, se producirán los siguientes subproductos:

Si te encuentras con una situación así durante la reacción, puedes usar DMA en lugar de DMF, lo que evitará la aparición de este subproducto.

4 Selección de bases

Generalmente, TEA y DIEA son las bases más utilizadas para la condensación ácido-amina. Sin embargo, en la reacción de almacenamiento, estas dos bases.

Si el MS disminuye durante la separación de la máquina, 101/130 de los MS diversos pueden quedar envueltos en el producto, lo que provoca que el control de calidad falle. Hasta ahora, no ha habido ninguna situación en la que el NMM provoque un fallo del control de calidad. .

Para las reacciones quirales, los informes bibliográficos muestran que el TEA puede causar una mayor racemización. En términos relativos, la DIEA es mucho mejor.

5 Grupos Sensibles

Para la condensación de ácidos y aminas con fenoles, se informa que el uso de bases inorgánicas evitará al máximo la formación de ésteres, y comúnmente se utilizan

K2CO3 espera.

Para indol, imidazol y otras reacciones de condensación ácido-amina que contienen grupos amino, si se selecciona HATU, se debe prestar atención al control de cantidad para evitar reacciones secundarias en el producto final y MS plus 99.

6 Resumen

Durante la reacción, si la actividad de la amina es pobre, la reacción puede permanecer en la etapa de éster activo.