¿Qué causa el síndrome POEMS?
(1) Causas de la enfermedad
La causa de esta enfermedad no está clara. Las últimas investigaciones sugieren que la infección por el herpesvirus humano tipo 8 (HHV-8) está relacionada con la enfermedad de Castleman multicéntrica (ECM) relacionada con el síndrome POEMS. Belec et al investigaron la infección por HHV-8 en 18 pacientes con síndrome POEMS (9 con ECM). Se detectaron secuencias de ADN del HHV-8 en 7/13 casos (54) y se detectaron anticuerpos anti-HHV-8 circulantes en 9/18 casos (50). Entre los pacientes con POEMS con MCD, se detectaron secuencias de ADN en 6/7 casos (85) y anticuerpos en 7/9 casos (78). La MCD es un trastorno linfoproliferativo no neoplásico de significado desconocido caracterizado por proliferación primaria de ganglios linfáticos angiofoliculares de órganos multilinfoides y puede estar asociado con diversos estados de inmunodeficiencia, incluida la artritis reumatoide, la enfermedad de Hodgkin y el linfoma no Hodgkin de células B, el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) infección y síndrome POEMS. La infección por HHV-8 se descubrió por primera vez en el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) y en el sarcoma de Kaposi no relacionado con el SIDA (sarcoma de Kaposi), y desde entonces también se ha observado en el linfoma de derrame primario (linfoma de derrame primario), ganglios linfáticos MCD y periféricos. células mononucleares de la sangre y células dendríticas de la médula ósea del mieloma múltiple. Sustancias similares a la interleucina-6 humana (IL-6) están presentes en el genoma del HHV-8, y la IL-6 sirve como factor de crecimiento y puede desempeñar un papel en el sarcoma de Kaposi, el linfoma de derrame primario, el mieloma múltiple y la ECM. papel en la patogénesis del síndrome POEMS.
(2) Patogénesis
La patogénesis no está clara. La sobreproducción de citoquinas proinflamatorias y el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) juegan un papel importante en la patogénesis de esta enfermedad. role. La sobreproducción de citocinas proinflamatorias y el debilitamiento de sus respuestas antagonistas están relacionados con esta enfermedad. Estas citocinas proinflamatorias incluyen principalmente IL-1, TNF-α e IL-6. Están funcionalmente vinculados entre sí. La IL-1 y el TNF-a tienen efectos estimuladores mutuos y ambos pueden estimular la producción de IL-6. La IL-6 rara vez es tóxica directamente y participa en la patogénesis como un cofactor importante. La IL-1 es un mediador inflamatorio temprano producido por monocitos y macrófagos. Actúa en casi todos los tejidos, incluidos los sistemas inmunológico, nervioso y endocrino. Cuando se libera en grandes cantidades en la circulación sanguínea, tiene una amplia gama de efectos en varios sistemas. . La IL-1a existe principalmente en las células, mientras que la IL-1β se secreta principalmente en el líquido extracelular. Gherardi et al. encontraron que los niveles séricos de IL-1β aumentaron en 14/15 pacientes con síndrome POEMS, el TNF-α aumentó en 10 casos y los niveles de IL-6 aumentaron en 10 casos. Los niveles séricos de IL-1β, TNF-α e IL-6 fueron más altos que en pacientes con mieloma múltiple sin neuropatía, mientras que los niveles de IL-2 y interferón gamma (IFN-γ) fueron normales. Los niveles del factor de crecimiento de transferencia β1 (TGF-β1) son bajos. No se ha determinado el sitio principal de producción y la causa de la activación de estas citoquinas; los ganglios linfáticos pueden ser el sitio de sobreproducción de IL-1β, pero lo más probable es que reflejen la activación sistémica del sistema monocitos/macrófagos. Asimismo, los niveles normales de IL-2 y TNF-α sugieren activación de macrófagos en lugar de activación de células T. Sin embargo, la activación de la producción de citocinas está relacionada con los clones de células plasmáticas o sus productos secretados, porque los pacientes con síndrome POEMS con plasmocitoma solitario pueden lograr una remisión completa después de la cirugía o la radioterapia local. Por lo tanto, se sospecha que la gammapatía monoclonal o su cadena ligera lambda hace que el sistema monocitos/macrófagos produzca citoquinas proinflamatorias.
También puede ser que, al igual que las células de la médula ósea de pacientes con mieloma múltiple in vitro produzcan IL-6, IL-1 y TNF-α, las propias células tumorales también puedan producir citoquinas. TGF-β1 es una de las citocinas inhibidoras. Los experimentos con animales in vitro muestran que la inhibición de la producción de TGF-β1 está relacionada con una respuesta inflamatoria sistémica grave. Se ha demostrado que el TGF-β1 antagoniza las citoquinas proinflamatorias y actúa como un factor inactivador de monocitos/macrófagos al reducir la producción de peróxido de hidrógeno y óxido nítrico y la producción de IL-6 y TNF-α. La sobreproducción de IL-1β, TNF-a e IL-6 y los niveles reducidos de TGF-β1 reflejan un desequilibrio en la producción de citocinas y su antagonismo, es decir, TGF-β1 insuficiente para amortiguar los efectos nocivos de las citocinas.
Debido a que TNF-α, IL-1β e IL-6 tienen actividades biológicas superpuestas y efectos sinérgicos, es difícil atribuir un síntoma a la acción de una sola citoquina. Sin embargo, los estudios sugieren que la elevación a largo plazo de los niveles de TNF-α se asocia con neuropatía inflamatoria desmielinizada, hepatoesplenomegalia y trastornos endocrinos (que incluyen hipotestosteronemia, liberación sensible a gonadotropinas, insuficiencia suprarrenal e hipotiroidismo) y piel. cambios (p. ej., hirsutismo, dedos en palillo de tambor) y otras manifestaciones clínicas (p. ej., edema, inhibición de la lipasa con pérdida de peso, hipertrigliceridemia y diarrea). Los niveles elevados de IL-1β pueden actuar sobre el sistema nervioso central, provocando anorexia y activación de los nervios simpáticos en el tejido adiposo marrón, lo que provoca caquexia; puede activar el gen de la proopiomelanocortina, lo que provoca pigmentación de la piel. La sobreproducción de IL-1β también puede explicar múltiples anomalías endocrinas (incluida la intolerancia a la glucosa, los trastornos psiquiátricos y del comportamiento y la aterosclerosis acelerada). Los niveles elevados de IL-6 se asocian con proliferación de células plasmáticas y gammapatía, trombocitemia, enfermedad de Castleman, hemangiomas y glomerulopatías microangiopáticas. IL-1β y TNF-α son fuertes factores activadores de osteoclastos, mientras que TGF-β puede estimular la formación de hueso, pero este último no es consistente con la esclerosis ósea observada. Sin embargo, es extraño que concentraciones bajas de IL-1 puedan estimular la formación de hueso in vitro, y que la IL-1 pueda regular positivamente los receptores de superficie de TGF-β. Por lo tanto, la osteosclerosis puede deberse a trastornos metabólicos complejos del hueso inducidos por citocinas locales.
Recientemente se ha reconocido que la sobreproducción de factor de crecimiento endotelial vascular está relacionada con la patogénesis de esta enfermedad. El factor de crecimiento endotelial vascular es una citocina potente y multifuncional que puede inducir la angiogénesis y mejorar la permeabilidad microvascular, por lo que también se le llama factor de permeabilidad vascular (VPF). Actúa directa y selectivamente sobre las células endoteliales vasculares a través de dos receptores del factor de crecimiento endotelial vascular. La fuente del factor de crecimiento endotelial vascular en esta enfermedad no está clara. El factor de crecimiento endotelial vascular puede ser secretado tanto por células tumorales como por células plasmáticas y macrófagos en lesiones inflamatorias crónicas. Las lesiones óseas pueden ser la fuente de niveles elevados del factor de crecimiento endotelial vascular, ya que los niveles del factor de crecimiento endotelial vascular disminuyen después de la escisión local y la radioterapia. El factor de crecimiento endotelial vascular también puede ser secretado por los ganglios linfáticos agrandados, ya que las lesiones de la enfermedad de Castleman estuvieron presentes en 19/30 muestras de ganglios linfáticos en una serie publicada en Japón. Los niveles elevados del factor de crecimiento endotelial vascular también pueden deberse a la proliferación de células plasmáticas en la circulación y los huesos.
Los efectos fisiológicos del factor de crecimiento endotelial vascular pueden explicar el agrandamiento de órganos, el edema, el daño cutáneo y la polineuropatía de esta enfermedad. Los órganos agrandados suelen ser el hígado, el bazo y los ganglios linfáticos. La proliferación de ganglios linfáticos angiofoliculares es común y se caracteriza por una proliferación vascular significativa, proliferación de histiocitos de los senos linfáticos y grandes áreas de células plasmáticas maduras. El factor de crecimiento endotelial vascular es un factor mitogénico para las células endoteliales microvasculares dérmicas que puede explicar el engrosamiento de la piel. La patología de un paciente con engrosamiento de la piel mostró engrosamiento de las paredes de arteriolas y capilares sin vasculitis necrotizante obvia, lo que sugiere la presencia de enfermedad microvascular oclusiva de bajo grado o vasculopatía.
Vegf puede causar polineuropatía, pero probablemente no directamente porque los tejidos del sistema nervioso no expresan el ARN mensajero de Vegf ni el receptor de Vegf. El factor de crecimiento endotelial vascular puede afectar la barrera hematonerviosa al aumentar la permeabilidad microvascular, lo que lleva a un aumento de la presión intraneural después del edema. Los componentes neurotóxicos del suero, como el complemento y la trombina, pueden causar daño neurológico después de un aumento de la permeabilidad de la barrera hematonerviosa. El factor de crecimiento endotelial vascular también puede provocar un aumento de la densidad ósea y explicar los cambios osteoescleróticos. La osteogénesis depende de la angiogénesis. Los osteoblastos y el tejido óseo expresan el factor de crecimiento endotelial vascular, un importante regulador de la diferenciación de osteoblastos. El factor de crecimiento endotelial vascular también puede promover la proliferación mesangial y el engrosamiento de los capilares glomerulares. El papel del factor de crecimiento endotelial vascular en las manifestaciones endocrinas no está claro.
IL-1β e IL-6 pueden estimular la producción del factor de crecimiento endotelial vascular. Se cree que los efectos combinados del factor de crecimiento endotelial vascular y las citocinas desempeñan un papel especial en el desarrollo de diversas manifestaciones clínicas de esta enfermedad.