Nano Carta: Las nanoesponjas celulares inhiben la infección por el nuevo coronavirus.
La aparición del síndrome respiratorio agudo grave coronavirus 2 (nuevo coronavirus) ha provocado el brote de la enfermedad por coronavirus (neumonía por coronavirus-19), que ha evolucionado hasta convertirse en una grave crisis de salud pública mundial. Remdesivir es el fármaco antiviral más avanzado que se utiliza actualmente para el tratamiento de la COVID-19. En Estados Unidos, se ha aprobado para uso de emergencia en pacientes críticos, pero no se ha demostrado su beneficio en la mortalidad.
La manifestación clínica temprana de la neumonía por coronavirus-19 fue una neumonía viral grave. Nuevos datos demuestran claramente que el nuevo coronavirus causa daños sustanciales a otros sistemas de órganos, ya sea directa o indirectamente a través de efectos inmunológicos posteriores. Hasta el 75% de los pacientes con COVID-19 muestran algún grado de afectación renal, y un gran número de estos pacientes desarrollan lesión renal aguda. El síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA) es una manifestación común y fatal de COVID-19 y se asocia con intubación prolongada y alta mortalidad.
Un nuevo enfoque para el desarrollo de fármacos consiste en centrarse en las células huésped afectadas en lugar de atacar el patógeno. Inspirándonos en el hecho de que la infectividad del nuevo coronavirus depende de su unión a receptores de proteínas conocidos o desconocidos en las células diana, creamos una nanoesponja celular como contramedida médica contra el coronavirus. Estas nanoesponjas están hechas de membranas derivadas de células humanas que son el objetivo natural del nuevo coronavirus (Figura 1).
El nuevo coronavirus utiliza la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2) y CD147 expresadas en células huésped (como las células epiteliales alveolares humanas tipo II) como receptores para la entrada celular. Todos los macrófagos humanos expresan CD147 y se informa que desempeñan un papel importante en la infección humana al interactuar frecuentemente con células atacadas por virus a través de vías de señalización de quimiocinas y fagocitos.
En experimentos de laboratorio, tanto esponjas pulmonares como nanoesponjas basadas en células inmunes hicieron que el nuevo coronavirus perdiera casi el 90% de su "infectividad viral" de una manera dependiente de la dosis. (Fuente: David Bailot/Universidad de California, San Diego)
Preparación y prueba de nanoesponjas COVID-19.
Cada nanoesponja COVID-19, 1.000 veces más pequeña que el ancho de un cabello humano, consiste en un núcleo de polímero envuelto alrededor de una membrana celular extraída de células epiteliales pulmonares de tipo II o macrófagos. Estas membranas que cubren esponjas contienen los mismos receptores de proteínas que las células que imitan, incluido todo lo que utiliza el nuevo coronavirus para ingresar a las células del cuerpo.
Los investigadores prepararon varias concentraciones diferentes de soluciones de nanoesponjas para probar el nuevo coronavirus. Para probar la capacidad de las nanoesponjas para bloquear la nueva infección por coronavirus, investigadores de la Universidad de San Diego recurrieron a un equipo del Laboratorio Nacional de Enfermedades Infecciosas Emergentes (NEIDL) de la Universidad de Boston para realizar pruebas independientes.
En este laboratorio BSL-4, investigadores dirigidos por Anthony Griffiths, profesor asociado de microbiología en la Facultad de Medicina de la Universidad de Boston, probaron cada concentración de nanoesponjas para determinar su capacidad para reducir su infectividad. Nuevo coronavirus vivo: la misma cepa que se está probando en otros estudios de tratamientos y vacunas contra el COVID-19.
Cuando la concentración es de 5 mg/ml, la esponja envuelta en la membrana celular del pulmón tiene una tasa de inhibición de la infectividad del 93% contra el nuevo coronavirus. Las esponjas cubiertas con macrófagos inhibieron la infectividad del nuevo coronavirus en un 88%. La infectividad viral se refiere a la capacidad de un virus de ingresar a una célula huésped y utilizar sus recursos para replicarse y producir partículas virales infecciosas adicionales.
Durante los próximos meses, investigadores y colaboradores de UC San Diego evaluarán la eficacia de las nanoesponjas en modelos animales. Un equipo de UC San Diego ha demostrado seguridad a corto plazo en las vías respiratorias y los pulmones de ratones. Si estas nanoesponjas de COVID-19 se pueden probar en humanos y cuándo, depende de muchos factores, pero los investigadores están avanzando lo más rápido posible. Los investigadores también anticipan que estas nanoesponjas lucharán contra cualquier nuevo coronavirus e incluso contra otros virus respiratorios, incluido cualquiera que pueda causar el próximo brote respiratorio.
Simulación de células epiteliales pulmonares y células inmunitarias
El nuevo coronavirus a menudo infecta las células epiteliales pulmonares, que es el primer paso en la infección por neumonía por coronavirus-19. Por lo tanto, Zhang y sus colegas pensaron que era necesario enmascarar las nanopartículas en fragmentos de la membrana externa de las células epiteliales del pulmón para ver si las células pulmonares podían engañar al virus en lugar de adherirse a ellas.
Los macrófagos son un tipo de glóbulos blancos que desempeñan un papel importante en la inflamación. También es muy activo en los pulmones durante la enfermedad COVID-19, por lo que Zhang y sus colegas crearon otra nanoesponja que recubre la membrana de los macrófagos. El equipo planea estudiar si las esponjas de macrófagos también pueden calmar la tormenta de citocinas en pacientes con COVID-19.
Zhang advirtió que la plataforma de esponja de 19 nanómetros había sido sometida a pruebas importantes antes de que los científicos supieran que sería un tratamiento seguro y eficaz para los virus humanos. Pero si la esponja llega a la etapa de ensayo clínico, existen varios tratamientos potenciales, que incluyen intubar a los pacientes (como aquellos con asma) y administrarla directamente a los pulmones a través de un inhalador o una vena, particularmente para tratar las complicaciones de las tormentas de citocinas.
Diagrama esquemático de nanoesponjas celulares que inhiben la infectividad del nuevo coronavirus. (Fuente: doi: 10.1021/ACS . nanolett . 0c 02278)
Crecimiento de nanoesponjas
Creadas por Zhang en su laboratorio de UC San Diego hace una década Las primeras nanopartículas envueltas en membranas . La primera capa de estas nanoesponjas está cubierta por fragmentos de membranas de glóbulos rojos. Estas nanoesponjas se están desarrollando para tratar la neumonía bacteriana, y Cellics Therapeutics, una startup con sede en San Diego, lleva a cabo todas las etapas de las pruebas preclínicas.
Actualmente, la compañía está presentando una solicitud de Nuevo Medicamento en Investigación (IND) a su nuevo fármaco candidato (FDA): nanoesponjas de glóbulos rojos para el tratamiento de la neumonía por MRSA. La empresa estima que los primeros pacientes del ensayo clínico recibirán el tratamiento el próximo año.
Investigadores de la Universidad de California en San Diego también han demostrado que las nanoesponjas pueden administrar medicamentos a los lugares de las heridas. Absorbe toxinas bacterianas que causan sepsis e intercepta células T humanas infectadas por VIH.
La estructura básica de estas nanoesponjas es la misma: un núcleo de polímero biodegradable aprobado por la FDA envuelto en un tipo específico de membrana celular, por lo que podría hacerse pasar por glóbulos rojos, células T inmunes o células plaquetarias. . El camuflaje evita que el sistema inmunológico detecte y ataque partículas intrusas peligrosas.
Creo que los fragmentos de membrana celular son los ingredientes activos, dijo Zhang. Esta es otra forma de estudiar el desarrollo de fármacos. Para la COVID-19, espero que otros equipos puedan idear tratamientos y vacunas seguros y eficaces lo antes posible. Al mismo tiempo, trabajamos duro y planificamos como si todo el mundo contara con nosotros.