Éter de poliglicol
Nombre en inglés: éster de polietilenglicol [excipiente farmacéutico].
Función: Debido a la plasticidad de los ésteres de polietilenglicol y su capacidad para liberar fármacos de las tabletas, los ésteres de polietilenglicol de alto peso molecular (PEG 4000 y PEG 6000) son muy útiles como aglutinante en la fabricación de tabletas. . El éster de polietilenglicol puede hacer que la superficie de la tableta sea brillante, suave y no se dañe fácilmente. Además, pequeñas cantidades de ésteres de polietilenglicol de alto peso molecular (éster de polietilenglicol 4000 y éster de polietilenglicol 6000) pueden evitar la adhesión entre comprimidos recubiertos de azúcar y entre frascos de medicamentos.
Características: Propiedades moleculares de los ésteres de polietilenglicol (Aunque las siguientes son las propiedades del polietilenglicol, sus ésteres siguen siendo aplicables porque los ésteres de polietilenglicol son más solubles y más fácilmente absorbidos por los tejidos.
(1) El polietilenglicol se polimeriza a partir de óxido de etileno y consta de grupos oxietileno repetidos. No solo tiene buena solubilidad en agua, sino que también es soluble en diclorometano y N'N'-dimetilformamida, benceno, acetonitrilo, etanol y. otros disolventes orgánicos tienen una estructura de cadena lineal (peso molecular relativo 5000-30000) o ramificada (peso molecular relativo 40000-60000). La fórmula molecular del polietilenglicol lineal es H. -(O-CH2-CH2)n-OH. El polietilenglicol tiene grupos hidroxilo en ambos extremos. Si un extremo está bloqueado por un grupo metilo, la fórmula molecular del mPEG lineal es CH3 -(O-CH2-CH2)n-OH, los derivados de mPEG son los más utilizados en el estudio de. Modificación por PEGilación de péptidos y proteínas.
(2) Propiedades fisiológicas del polietilenglicol
El polietilenglicol (PEG) es un polímero neutro, no tóxico, con propiedades físicas y químicas únicas. buena biocompatibilidad También es uno de los pocos polímeros aprobados por la FDA. Uno de los polímeros sintéticos para inyección in vivo, el polietilenglicol (PEG) es altamente hidrófilo, tiene un gran volumen hidrodinámico en soluciones acuosas y no puede impartir inmunogenicidad cuando se acopla. a las moléculas del fármaco o a las superficies del fármaco Las excelentes propiedades de las moléculas del fármaco modificadas cambian su comportamiento de biodistribución y solubilidad en soluciones acuosas, forman una barrera espacial alrededor del fármaco modificado, reducen la hidrólisis enzimática del fármaco, evitan la rápida eliminación en el metabolismo renal y. permiten que el fármaco sea Reconocimiento celular del sistema inmunológico Las propiedades farmacocinéticas de los modificadores de polietilenglicol varían según su peso molecular relativo y el modo de administración de la inyección. Cuanto mayor es el peso molecular, mayor es la vida media cuando el PEG se descompone. el sistema del citocromo P450. La PEG de molécula pequeña se excreta del cuerpo a través de la bilis.
(3) Modificación del polietilenglicol y tecnologías relacionadas
(1) La PEGilación de fármacos es polietilenglicol activado. El acoplamiento químico de alcoholes con proteínas, péptidos, fármacos orgánicos de molécula pequeña y liposomas. Entre ellos, el PEG modificado con proteínas es el que más se ha estudiado desde la década de 1970. Los fármacos modificados con PEG suelen tener las siguientes ventajas: 1. Vida media más larga. , menor concentración plasmática máxima3, menores fluctuaciones en la concentración plasmática4, menor degradación enzimática5, menor inmunogenicidad y antigenicidad6, menor toxicidad7, mejor solubilidad8 y menor frecuencia de dosificación9, mejor cumplimiento del paciente, mejor calidad de vida y menores costos de tratamiento9. efecto sobre los tumores Los métodos de modificación de proteínas y péptidos incluyen principalmente la modificación de amino (incluida la modificación por acilación del grupo amino N-terminal, la modificación por acilación del grupo amino de la cadena y la modificación por alquilación del grupo amino N-terminal). modificación de carboxilo y modificación de sulfhidrilo, etc., como controlar el pH para modificar selectivamente el grupo imidazol de la cadena lateral de histidina en la proteína, y la transglutaminasa SC-mPEG-NH2 se transfiere a la cadena lateral de glutamina en la proteína para lograr una modificación selectiva. de glutamina. Entre ellos, los grupos amino de la cadena lateral N-terminal o de lisina están principalmente acilados. Dado que la estructura de las proteínas o polipéptidos contiene muchos grupos amino, siempre ha sido un problema difícil controlar y determinar el sitio de modificación y el grado de modificación durante la modificación con PEG de proteínas y polipéptidos. En la síntesis de compuestos peptídicos, se pueden utilizar estrategias de protección apropiadas para lograr la modificación específica del sitio de los grupos amino. La modificación con PEG de fármacos orgánicos de molécula pequeña implica principalmente el acoplamiento de PEG con -OH, -NH2 y -COOH en estos fármacos de molécula pequeña. , como la pequeña molécula a modificar.
(2) Las tecnologías relacionadas de modificación de PEG incluyen principalmente los siguientes tres aspectos: 1. Selección del peso molecular relativo de PEG. Hoy en día, el PEG de alto peso molecular con un peso molecular superior a 20.000 se utiliza ampliamente como modificador. La selección del peso molecular debe considerar tanto la actividad biológica como la farmacocinética.
Los estudios han demostrado que el tiempo de acción de los fármacos proteicos modificados en el cuerpo es directamente proporcional al número y la masa molecular relativa del PEG acoplado, y la actividad biológica in vitro es inversamente proporcional al número y la masa molecular relativa del PEG acoplado. El uso de fármacos proteicos modificados con PEG con un peso molecular excesivo provocará la pérdida de la mayor parte de la actividad biológica del fármaco. En el pasado, se utilizaba PEG de bajo peso molecular (<20000>) para modificar fármacos proteicos. Los resultados mostraron que, en comparación con el fármaco prototipo, la actividad biológica y las propiedades farmacocinéticas del fármaco proteico modificado no cambiaron esencialmente. El peso molecular específico del PEG debe determinarse basándose en experimentos. Generalmente, se utiliza como modificador PEG con un peso molecular de 40.000 a 60.000. 2. Selección de sitios de modificación Al modificar la proteína PEG, los residuos de la superficie de la proteína que no están unidos al receptor deben seleccionarse como sitios de modificación basándose en el análisis de la relación estructura-actividad de la proteína, de modo que la proteína modificada conserve propiedades biológicas superiores. activo. Los sitios de modificación de los fármacos orgánicos de moléculas pequeñas no tienen nada que ver con la actividad biológica. La tecnología de modificación de PEG ideal es seleccionar el PEG apropiado según el sitio a modificar para obtener un producto uniforme. 3. Otros factores químicos La reacción de modificación de PEG requiere una alta especificidad y condiciones de reacción suaves. Para obtener un alto rendimiento y productos modificados uniformes, durante el experimento se deben controlar el valor de pH del sistema de reacción, la concentración del fármaco, la relación estequiométrica entre los reactivos, el tiempo de reacción y la temperatura de reacción.
(4) Progreso de la investigación y aplicación de la modificación del fármaco PEG.
1. El progreso de la investigación y la aplicación de la modificación de fármacos proteicos
La modificación de fármacos proteicos con PEG ha logrado resultados fructíferos. Compañías farmacéuticas de renombre internacional han promovido o están promoviendo activamente la modificación de fármacos proteicos con PEG. En 1991, la FDA aprobó el primer fármaco proteico modificado con PEG, PEG-ADA. En los últimos años se han comercializado interferón pegilado, GSF pegilado y somatostatina pegilada. Actualmente hay docenas de fármacos proteicos modificados con PEG en investigación preclínica, incluida la superóxido dismutasa (de próxima aparición, Enzon Company), la interleucina-2 (Phase II, Chiron Company), la hirudina (Phase II, BASF AG Company) y el anticuerpo anti-TNFα. fragmento (Fase III, Empresa Pharmacia), hemoglobina bovina (Fase I, Empresa Enzon).
2. Avances de la investigación sobre la modificación con PEG de compuestos polipeptídicos.
La investigación sobre la modificación con PEG de compuestos polipeptídicos fue posterior a la de las proteínas, y se han logrado algunos avances en los últimos años. La vida media y la actividad biológica de los productos modificados con PEG, como la calcitonina y el factor de crecimiento epidérmico, son significativamente mayores que las de los fármacos prototipo. En particular, es más fácil lograr una modificación dirigida al sitio de los compuestos polipeptídicos con polietilenglicol que con las proteínas. MPEG es el más utilizado en la investigación de compuestos peptídicos modificados con polietilenglicol. Primero introduzca grupos carboxilo, amino u otros grupos reactivos al final de mPEG, o prepare derivados de aminoácidos modificados con mPEG, y luego acóplelos a la secuencia peptídica mediante métodos en fase sólida o líquida para lograr el N-terminal, C- terminal y parte del péptido. Modificación por pegilación de las cadenas laterales de aminoácidos.
3. Liposomas modificados con PEG
En comparación con el fármaco prototipo, los liposomas de doxorrubicina modificados con PEG redujeron la cardiotoxicidad y mejoraron la tolerancia del paciente. Desempeña el papel de fármacos de liberación controlada y dirigidos. cuerpo.
4. Fármacos orgánicos de molécula pequeña modificados con PEG
La camptotecina modificada con PEG ha entrado en ensayos clínicos de Fase I. El paclitaxel modificado con polietilenglicol tiene mejor eficacia, solubilidad, selectividad y vida media que antes de la modificación.