2022-06-23
¿Gen de Turing? ¿Gen de Turing? 2022-06-23 09:04 ?Jiangsu Publishing
Mecanismo de biología molecular incluido en la colección fronteriza#
PD-L1 es una proteína que se puede utilizar como "freno". Una forma en que las células cancerosas se defienden contra las células inmunitarias que destruyen tumores es cargando PD-L1 en sus superficies celulares. Ahora, un equipo de investigadores del Centro Oncológico Integral Jonsson de UCLA informa que han identificado una estrategia para descomponer PD-L1 en la superficie de las células tumorales, haciendo que los tumores sean más vulnerables al ataque inmunológico. Su enfoque, combinado con otras terapias existentes, podría mejorar las respuestas al tratamiento en el melanoma metastásico y otros cánceres al suprimir la resistencia a los medicamentos.
Los resultados de su investigación se publicaron en un artículo titulado "La picazón mejora la degeneración de PD-L 1 e inhibe la resistencia adquirida durante el tratamiento con inhibidores de MAPK" en la revista Cancer Discovery. Dirigido por Roger S. Lo, Ph.D., profesor de medicina, farmacología médica y molecular en la Facultad de Medicina David Geffen de UCLA.
Los investigadores escribieron: "El tratamiento con inhibidores de MAPK (MAPKi) en el melanoma provoca la acumulación de PD-L1/2 en la superficie del tumor, evadiendo potencialmente la inmunidad antitumoral y acelerando la resistencia adquirida a los medicamentos. Aquí, descubrió que la ligasa E3 ITCH se une, ubiquitina y regula negativamente la superficie tumoral PD-L1/L2 en células de melanoma humano tratadas con MAPKi, promoviendo así la activación de las células T".
Lo y el suyo. El equipo de laboratorio descubrió por primera vez que el PD-L1 en la superficie de las células tumorales es destruido o degradado por una proteína llamada ITCH.
Utilizando la biblioteca de los Institutos Nacionales de Salud, los investigadores descubrieron y desplegaron una pequeña molécula que creen que es un activador de la picazón.
Al activar el picor, esta pequeña molécula degrada el PD-L1 en la superficie de las células tumorales. Cuando se utilizan junto con terapias existentes, las moléculas pequeñas pueden inhibir la recurrencia del melanoma en modelos animales.
Reduce la acumulación de PD-L1 y despeja el camino para que funcionen las células T que matan tumores. "Una vez que se activa ITCH, ahora puede degradar o destruir PD-L1 en la superficie del tumor". Lo explicó: "Una vez que PD-L1 se degrada, se activarán más células T para ayudar a que el tratamiento funcione mejor".
La terapia con la vía MAPK tiene altas tasas de respuesta en pacientes con melanoma cutáneo metastásico. Sin embargo, la enfermedad suele reaparecer en un proceso llamado resistencia adquirida a los medicamentos.
“En estudios anteriores de nuestro grupo, descubrimos que las células de melanoma tratadas con terapia dirigida a MAPK acumulaban PD-L1 en sus superficies celulares”, dijo el Dr. Yang, investigador postdoctoral en el laboratorio de Lo. "Presumimos que si encontramos una proteína cuyo trabajo normal es degradar PD-L1 en la superficie celular, tendríamos nuestra primera pista sobre cómo reducir los niveles de proteína PD-L1 en terapias dirigidas a MAPK para el cáncer".
El profesor Yang colaboró con otro equipo de la UCLA, dirigido por el Dr. James Wohlschlegel, profesor de bioquímica en la Facultad de Medicina, quien identificó la ITCH como una proteína que se une a la superficie de PD-L1 y la etiquetó bioquímicamente, por ejemplo. degradación por las células tumorales.
"Estamos entusiasmados de descubrir aún más las posibles formas en que este conocimiento puede ayudar a los pacientes con cáncer. Identificar una pequeña molécula que activa la picazón se convierte en una prioridad absoluta". Agregó el doctorado de primer año Sheng Wang Yan.
Lo dijo que "se cree que PD-L1 es un mecanismo universal de escape de tumores". Por lo tanto, las terapias que degradan PD-L1 podrían usarse ampliamente en el campo de la inmunooncología. Señaló que la vía MAPK es una de las vías del cáncer más alteradas, especialmente en cánceres agresivos como el melanoma y el cáncer de páncreas. "Este estudio mejora nuestra comprensión sobre cómo combinar mutaciones y terapias inmunodirigidas para tratar a los pacientes con cáncer".